Koronavīrusu metiltransferāžu nsp14 un nsp16 inhibitori kā pretvīrusu zāļvielas

• veikta literatūras izpēte par zināmiem koronavīrusu metiltransferāžu inhibitoriem;
• pamatojoties uz Valsts Pētījumu programmas “Jaunu terapeitisko un profilaktisko līdzekļu izstrāde pret Covid-19 un koronavīrusiem” rezultātiem, ir izvēlēti metiltransferāžu substrāta S-adenozilmetionīna analogi tālākai modificēšanai;
• izstrādātas metodes 3-(adenoziltio)benzoskābes un 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes atvasinājumu iegūšanai ar papildus aizvietotājiem pie benzola gredzena;
• pagatavoti mērķsavienojumu sintēzei nepieciešami adenozīna atvasinājumi;
• iegūti vairāki 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes analogi, kur karbonskābes grupu aizvietojām ar sulfonamīda grupu, hidroksilgrupu, hidroksimetil grupu un citiem iespējamiem bioizostēriem;
• iegūti 3-(adenoziltio)benzoskābes un 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes analogi ar papildus aizvietotājiem pie benzola gredzena.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• dalība  pasākumā ”Eiropas zinātnieku nakts 2021” tiešsaistes pasākumā ar stenda referātu “Covid-19 zaļu atklāšana”;
• turpināts darbs pie jaunajiem 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes analogiem. Iegūti savienojumi, kur karbonskābes grupu aizvietojām ar iespējamiem bioizostēriem – metilamīda grupu, metilsulfonamīdu un tetrazolu;
• iegūtas 3-(adenoziltio)benzoskābes ar metoksi un fenil grupām benzola gredzena 6-vietā, 5-((adenozil)metil)-[1,1′-bifenil]-3-karbonskābes analogi ar papildus hidroksil grupu.

Publicēts: 12.07.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• dalība “56th International Conference on Medicinal Chemistry (RICT 2021)” tiešsaistes konferencē ar stenda referātu “S-adenosyl methionine analogues as potent SARS-CoV-2 methyltransferase inhibitors”;
• iesākts darbs pie aktīvu savienojumu modificēšanas ribozes un adenīna struktūrdaļās. Iegūts savienojums ar tetrahidrofurānu ribozes vietā. Iegūti adenozīna atvasinājumi ar modifikācijām pie amino grupas ar etil un feniletil aizvietotājiem;
• iegūts 5-feniletinil-pirollopirimidīnu saturošs 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes analogs;
• uzsākts darbs pie iespējamām aktīvo savienojumu modifikācijām adenīna 2-vietā.

Publicēts: 12.10.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• atrasti 2-hloroadenozīna atvasinājumu nukleofīlās aizvietošanas reakcijas apstākļi ar amīniem;
• iegūti 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes analogi ar papildus aizvietotājiem adenozīna 2-pozīcijā – aminogrupu, metilaminogrupu, etilēndiamīnu un triazolu;
• uzsākta 7-deaza-7-iodoadenozīna un benzilamīna Buchwald-Hartwig aminēšanas reakcijas apstākļu izpēte.

Publicēts: 12.01.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• izpētīti 7-deaza-7-iodoadenozīna un benzilamīna Buchwald-Hartwig aminēšanas reakcijas apstākļi ar mērķi iegūt 7-pozīcijā aizvietotus 7-deaza-adenozīna atvasinājumus;
• iegūti metil un n-oktil 3-(adenoziltiometil)benzoāti un metil 3-(adenoziltio)benzoāts ar mērķi izpētīt šo esteru ietekmi uz savienojuma šūnu caurlaidību;
• izanalizēti iepriekš iegūto savienojumu struktūras-aktivitātes likumsakarības. Balstoties uz koronavīrusa nsp14 un cilvēka glicīna metiltransferāzes salīdzinājumu, ir izveidotas struktūras ar modifikācijām 3-(adenoziltiometil)benzoskābes sēra vietā, kas potenciāli var selektīvi iedarboties uz koronavīrusa metiltransferāzi. Iesākts darbs pie nepieciešamu izejvielu sintēzes.

Publicēts: 12.04.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• turpināts darbs pie 3-(adenoziltiometil)benzoskābju sulfīda grupas modifikācijām. Pabeigtas sulfoksīdu satorušo mērķsavienojumu sintēzes. Iegūti savienojumi ar isopropilamīnu, fenilamīnu, sulfonu saturošiem linkeriem;
• no ribozes 7 stadiju sintēzē iegūts 3-(adenoziltiometil)benzoskābes analogs ar triazola linkeru;
• izmantojot Vitiga reakciju, no izopropilidēnadenozīna 5′-aldehīda iegūts 5′-deoksi-5′-metilēn-adenozīna atvasinājums, ar kuru veikta metatēzes testa reakcija ar mērķi iegūt 3-(adenoziltiometil)benzoskābes analogu ar dubultsaiti saturošu linkeru;
• veikta literatūras izpēte par sinfungīna analogu iegūšanas metodēm.

Publicēts: 12.07.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• dalība The 3rd Molecules Medicinal Chemistry Symposium 2022 – Shaping Medicinal Chemistry for the New Decade Romā, Itālijā 27.-29. jūlijā ar stenda referātu “3-(Adenosylthio)methyl benzoic acid with modified adenosine as SARS-CoV-2 methyltransferases inhibitors”;
• iesākts darbs pie publikācijas par iepriekš sintezēto 3-(adenoziltio)benzoskābēm un 3-(adenoziltiometil)benzoskābēm un to atvasinājumiem kā metiltransferāžu inhibitoriem;
• 14 stadiju sintēzē ir iegūts sinfungīna un 3-adenoziltiometil benzoskābes hibrīds. Aminogrupas stereoselektīvai ievadīšanai ir izmantota Evansa stereoselektīvā alkilēšana un Curtius pārgrupēšanas reakcijas sekvence;
• dalība 2nd Drug Discovery Conference Rīgā 22.-24. septembrī ar stenda referātu ”Design and synthesis of 3-(adenosylthio)methyl benzoic acid derivatives inhibiting SARS-CoV-2 methyltransferases”, par kuru saņemta stenda referāta balva;
• iesākta 6 mēnešu mobilitāte Prāgas Organiskās ķīmijas un bioķīmijas institūtā.

Publicēts: 12.10.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• turpināta 6 mēnešu mobilitāte Prāgas Organiskās ķīmijas un bioķīmijas institūtā;
• iesākts darbs pie S-adenozilhomocisteīna (SAH) analogiem ar aizvietotu homocisteīnu un papildus aizvietotājiem 7-deazaadenozīna 7-pozīcijā;
• 6-stadiju sintēzē iegūts 5`-acetiltio-7-iodo-7-deazadenozīna atvasinājums ar modificēto adenozīna daļu turpmākai SAH analogu iegūšanai. Piemeklēti Suzuki reakcijas apstākļi 7-iododeazadenozīna atvasinājumu fukcionalizēšanai;
• žurnālā Molecules iesniegta publikācija par 3-(adenoziltio)benzoskābēm un to atvasinājumiem kā metiltransferāžu inhibitoriem.

Publicēts: 12.01.2023.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• noslēgta 6 mēnešu mobilitāte Prāgas Organiskās ķīmijas un bioķīmijas institūtā;
• iesākts darbs pie SAH analogu iegūšanas ar papildus aizvietotājiem adenozīna 8-pozīcijā. Lielākā mērogā ir iegūts 8-bromoadenozīnu saturošs intermediāts, kuru izmantojām SAH analogu sintēzei;
• iegūti 9 adenozīna 8-pozicijā modificēti SAH analogi ar aizvietotu homocisteīna struktūru;
• apkopoti mobilitātes laikā veiktie eksperimenti, sagatavota atskaite un sintēžu eksperimentu apraksti.

Publicēts: 12.04.2023.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• iesākts darbs pie potenciāliem nsp14 bisubstrāta inhibitoriem. Iegūtas nepieciešamas izejvielas – benzilbromīdu atvasinājumi un OH-aizsargāts 5`-acetiltio-5`-deoksiadenozīns;
• iegūti trīs 3-(adenoziltiometil)benzoskābes atvasinājumi ar dažādiem heteroatomus saturošiem aizvietotājiem benzola gredzena 5-pozīcijā;
• iegūts sulfonamīda grupu saturošs 3-(adenoziltiometil)benzoskābes atvasinājums ar hidroksi-fenil aizvietotāju benzola gredzena 5-pozīcijā un divi 3-(adenoziltiometil)benzoskābes atvasinājumi.

Publicēts: 07.07.2023.