Pētniecības projekta zinātniskais mērķis ir izstrādāt aktīvu plaša spektra antibakteriālo ribostamicīna analogu pret multirezistentajiem Enterobacteriaceae un Pseudomonas aeruginosa nozokomiālajiem patogēniem. Veiksmīga projekta īstenošanas rezultātā tiks izstrādāts augsti efektīvs plaša spektra antibakteriālais līdzeklis.
Pētniecības pieteikuma numurs | 1.1.1.2/VIAA/3/19/586 |
---|---|
Pēcdoktorants | Dr. chem. Dmitrijs Lubriks |
Zinātniskais konsultants | Prof. Edgars Sūna |
Projekta ieviešanas ilgums | 36 mēneši |
Projekta ieviešanas vieta | Latvijas Organiskās sintēzes institūts |
Kopējās projekta izmaksas | 133 805,88 EUR (ERAF finansējums – 105 706,68 EUR; valsts budžeta finansējums – 13 380,57 EUR) |
Paredzētie projekta īstenošanas rezultāti:
- dalība 3 zinātniskajās konferencēs
- 2 zinātniskie raksti (IF > 50% no nozares vidējā līmeņa)
Publicēts 06.05.2020.
Paveiktais laika periodā no 01.05.2020. līdz 31.07.2020.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- veikta literatūras izpēte un apkopota informācija par jauniem rezistences brīviem aminoglikozīdu grupas antibiotiku (AGA) atvasinājumiem un to sintēzes ceļiem;
- pamatojoties uz iegūtajām zināšanām par AGA sintēzes ceļiem, tika izstrādātas 12 un 13 stadiju sintēzes shēmas, lai iegūtu 3-(5-(dimetilamīno)pentil)-aizvietotus α-D-eritrofuranozes un α-D-ribofuranozes būvblokus;
- veikts pirmais solis 3. pozīcijā aizvietotas α-D-eritrofuranozes sintēzes shēmā;
- Mitsunobu reakcijas gaitā no izopropilidēn-aizsargātas α-D-ksilofuranozes tika iegūts 5-O-ftalil-aizvietots α-D-ksilofuranozes starpsavienojums ar augstu iznākumu.
Paveiktais laika periodā no 01.08.2020. līdz 31.10.2020.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- veikta Mitsunobu reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātografijas un kristalizācijas palīdzību (10 g);
- vairākstadiju sintēzes shēmā no 1,2-O-izopropilidēn-5-O-ftalil-aizvietotas α-D-ksilofuranozes ģenerētā alkoksi-radikāļa β-fragmentēšanās reakcijas rezultātā tika iegūta 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranoze. Efektīvai reakcijas norisei izmantota degāzēta benzola un AIBN/Bu3SnH sistēma, kas ļāva iegūt produktu ar ļoti augstu iznākumu;
- veikta alkoksi-radikāļa β-fragmentēšanās reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana (10 g);
- izmantojot Dess-Martin perjodinānu, veikta testa reakcija 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes hidroksilgrupas oksidēšana 3. pozīcijā.
Paveiktais laika periodā no 01.11.2020. līdz 31.01.2021.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- veikta 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes hidroksilgrupas oksidēšanas reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību (10 g);
- Griņjāra reaģenta pagatavošana no THP aizsargāta 5-brompentān-1-ola, kuru ieguvām no 5-brompentān-1-ola un 2,3-dihidropirāna, izmantojot katalītisku daudzumu tozilskābes;
- veikta Griņjāra reaģenta pievienošanas reakcijas karbonilgrupai apstākļu piemeklēšana un optimizācija. Tika izvērtēta temperatūras, Griņjāra reaģenta ekvivalentu daudzuma un tā pievienošanas secības ietekme uz reakcijas gaitu un produkta iznākumu;
- veikta Griņjāra reaģenta pievienošanas reakcijas karbonilgrupai mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromatogrāfijas palīdzību (5 g), kā arī 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes būvbloka resintēze.
Paveiktais laika periodā no 01.02.2021. līdz 30.04.2021.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- 1,2-O-Izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes 3. pozīcijas hidroksilgrupas aizsargāšanu veicām, vārot izejvielu ar benzoilanhidrīdu un katalītisku DMAP daudzumu, 3 dienas sausā piridinā. Veikta hidroksilgrupas aizsargāšanas reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību (5 g);
- lai iegūtu 1,2-O-izopropilidēn-3-(5-oksopentil)-α-D-eritrofuranozes aldehīdu, sākotnēji tika veikta selektīva -OTHP grupas nošķelšana, ko izdevās veikt ar kvantitatīvu iznākumu, izmantojot katalītisku TBAB daudzumu, maisot (5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)pentil) atvasinājumu istabas temperatūrā metanolā. Izmantojot Dess-Martin perjodinānu kā oksidētāju, attiecīgo 3-(5-hidroksipentil)-α-D-eritrofuranozi pārvērtām par aldehīdu ar 85% iznākumu;
- sakarā ar pasaules mēroga pandēmiju, ko izraisīja Covid-19, vizīte uz Džordžijas Universitāti (ASV) un mobilitātes ietvaros plānotie darbi tika pārcelti uz nākamo gadu. Darbs turpinās OSI laboratorijā.
Paveiktais laika periodā no 01.05.2021. līdz 31.07.2021.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- 1,2-O-izopropilidēn-3-(5-oksopentil)-α-D-eritrofuranozes aldehīdam sekojoši veicām reducējošo aminēšanas reakciju ar dimetilamīnu un NaBH(OAc)3, iegūstot attiecīgo dimetilamīna atvasinājumu ar labu iznākumu ;
- veikta 1,2-aizsargāta diacetil-α-D-eritrofuranozes atvasinājuma sintēzes mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību;
- uzsākta poli-aizsargāta apramecīna sintēze. Šim nolūkam apramecīna sulfāta brīvās aminogrupas pārvēršam par azīdogrupām, izmantojot vara sulfāta katalizēto reakciju ar trifluormetānsulfonilazīdu;
- veikta poli-aizsargāta apramecīna sintēzes mērogošana un iegūta produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību.
Paveiktais laika periodā no 01.08.2021. līdz 31.10.2021.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- 1,3,2`,4“-tetraazīdo-apramecīna iekšmolekulāru karbamātu ieguvām no Cbz-N-metil aizsargāta apramecīna, iekšmolekulārā ciklizācijas reakcijā ar nātrija hidrīdu;
- iegūtā oksazolidinona apstrāde ar benzoilhlorīdu piridīnā nodrošināja selektīvu apramecīna hidroksīlgrupu aizsargāšanu ar labu iznākumu.
Paveiktais laika periodā no 01.11.2021. līdz 31.01.2022.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- uzsākta glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas optimālu apstākļu piemeklēšana un optimizācija starp poli-aizsargātu apramicīnu un 1,2-aizsargātu diacetil-α-D-eritrofuranozes atvasinājumu;
- glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas apstākļu optimizešanā izvērtējām: temperatūras, dažādu molekulāro sietu, dažādu Luisa skābju un to ekvivalentu daudzumu ietekmi uz reakcijas gaitu, produkta iznākumu un norises laiku;
- optimālos glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas apstākļos veicām 3 jaunu poliglikozīdu produktu sintēzi 100-500mg mērogā;
- veikta iegūto produktu anomēru atdalīšana un attīrīšana ar apgrieztās fāzes AEŠH palīdzību un to struktūras pierādīšanas ar 2D KMR palīdzību.
Paveiktais laika periodā no 01.02.2022. līdz 30.04.2022.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- veicām visu aizsarggrupu noņemšanu, vispirms karsējot attiecīgos poliglikozīdus ar nātrija sārmu un pēc tam veicot hidrogenēšanu, izmantojot Pd/C kā katalizatoru, iegūstot gala produktus heksaacetāta un heptaaceāta formā;
- kopumā trīs apramicīna – pseido paromomicīna hibrīdi tika iegūti 19 soļu lineārajā sintēzes ceļā ar kopējo iznākumu 0.9%;
- izmantojot hibrīdu savienojumu stratēģiju un sintezēto apramicīna – pseido paromomicīna hibrīdu savienojumu bioaktivitātes datus, veicām jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu dizainu un to struktūru (docking) savietojamību ar baktērijas ribosomu aktīvu kabatu, izmantojot datormodelēšanu;
- uzsākta jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu sintēze.
Paveiktais laika periodā no 01.05.2022. līdz 31.07.2022.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- veiktas 1,2-di-O-acetil-5-azīdo-5-deoksi-3-azīdo-3-deoksi-α/β-D-ribofuranozes un 1,2-di-O-acetil-5-azīdo-5-deoksi-3-(N-(3-(dimetilamino)propil)benzamīdo)-3deoksi-α/β-D-ribofuranozes sintēzes 6 un 8 soļu lineārajā sintēzes ceļā;
- veiktas abu produktu sintēzes mērogošanas un to attīrīšanas (10 g);
- veikta glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas optimālu apstākļu piemeklēšana starp poli-aizsargātu apramicīnu un sintēzētiem 3-azīdo-3-deoksi-α/β-D-ribofuranozi, un 3-(N-(3-(dimetilamino)propil)benzamīdo)-3-deoksi-α/β-D-ribofuranozes atvasinājumiem;
- trīs apramicīna – pseido-paromomicīna hibrīdi tika iegūti 12 un 17 soļu lineārajās sintēzes ceļos ar kopējiem iznākumiem 1.2-2%.
Paveiktais laika periodā no 01.08.2022. līdz 31.10.2022.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- uzsākta jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu sintēze ar kvaternaro oglekļa atmou D-ribofuranozes 4. pozīcijā;
- rezultātu apkopošana un pirmā raksta gatavošana publicēšanai;
- ikgadējais atvaļinājums.
Paveiktais laika periodā no 01.11.2022. līdz 31.01.2023.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- iesniegts raksts „Synthesis, Antibacterial and Antiribosomal Activity of the 3-C-Aminoalkyl Modification in the Ribofuranosyl Ring of Apralogs (5-O-Ribofuranosyl Apramycins”;
- uzsākta jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu sintēze ar kvaternaro oglekļa atmou D-ribofuranozes 4. pozicijā;
- veikta 1,2-di-O-acetil-5-acetoksi-4-C-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-acetoksi-α/β-D-ribofuranozes sintēze 13 soļu lineārajā sintēzes ceļā ar labiem iznākumiem;
- uzsākta jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu sintēze ar L-HABA acilēto slāpekļa atomu apramicīnā 1. pozīcijā;
- veikta poli-aizsargāta (1N-L-HABA)-apramicīna sintēze un mērogošana. Iegūta produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību (5 g).
Publicēts: 09.02.2023.
Paveiktais laika periodā no 01.02.2023. līdz 30.04.2023.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- veikta glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas optimālo apstākļu piemeklēšana starp poli-aizsargātu apramicīna atvasinājumu un sintezētiem 1,2-di-O-acetil-5-acetoksi-4-C-(2-N,N-dimetilaminoetil)-α/β-D-ribofuranozi, 1,2-di-O-acetil-5-acetoksi-4-C-(3-N,N-dimetilaminopropil)α/β-D-ribofuranozes atvasinājumiem;
- veikta glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas optimālu apstākļu piemeklēšana starp poli-aizsargātu (1N-L-HABA)-apramicīna atvasinājumu un sintezētu 1,2-di-O-acetil-5-benzyloksi-3-O-(aminoetil)-α/β-D-ribofuranozes atvasinājumu;
- veikta visu aizsarggrupu noņemšanu, vispirms karsējot attiecīgus poliglikozīdus ar nātrija sārmu, tad veicot hidrogenēšanu, izmantojot Pd/C kā katalizatoru, iegūstot gala produktus heksaacetāta formā ar vidēji labiem iznākumiem; kopumā trīs apramicīna – pseido-paromomicīna hibrīdi tika iegūti 15 soļu lineārajās sintēzes ceļos ar kopējiem iznākumiem ap 2%.
Publicēts: 09.05.2023.
Paveiktais laika periodā no 01.05.2023. līdz 30.06.2023.
Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:
- bioloģiskās aktivitātes novērtēšana un apkopošana;
- rezultātu apkopošana un darbs pie otrā manuskripta „Synthesis, Antibacterial and Antiribosomal Activity of the 4-C-Aminoalkyl Modification in the Ribofuranosyl Ring of Apralogs (5-O-Ribofuranosyl Apramycins”.