Adrenerģisko receptoru ligandi metabolisko saslimšanu ārstēšanai

• veikta literatūras izpēte un apkopota jaunākā informācija par β2- un  β3- adrenerģisko receptoru ligandiem un to sintēzes ceļiem. Veikta mono- un biciklisko β-aminospirtu sintēzes shēmu detalizācija;
• izvēlēta shēma hirālu 2,5-aizvietota pirolidīna atvasinājumu iegūšanai. Izstrādāta un optimizēta (trans-4-metoksicikloheksil)metilmagnija bromīda 5 soļu sintēze;
• veikti pirmie soļi hirālu 2,5-aizvietota pirolidīna atvasinājumu iegūšanas shēmā. Tika veikta  Boc-D-metilpiroglutamāta cikla atvēršana ar (trans-4-metoksicikloheksil)metilmagnija bromīdu un tai sekojošas ciklizēšanas un reducēšanas reakcijas, iegūstot hirālus cis- un trans- 2,5-aizvietotus pirolidīna starpsavienojumus;
• veiktas cis-2,5-aizvietotu pirolidīna starpsavienojumu pārvērtības: estera grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša Grinjāra reaģentu  pievienošana. Veikta iegūto syn- un anti- diastereomēru atdalīšana.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• veiktas trans-2,5-aizvietotu pirolidīna starpsavienojumu pārvērtības: estera grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša Grinjāra reaģentu  pievienošana;
• nolūkā veikt plašākus bioloģiskos pētījumus atkārtoti sintezēts iepriekš iegūtais 3-fluorfenil atvasināts beta-aminospirts ar cis-2,5-aizvietota pirolidīna motīvu;
• ar mērķi uzlabot mērķa savienojumu metabolisko stabilitāti, uzsākta 2,5,5-aizvietotu pirolidīnu sintēze: pētīta divu dažādu aizvietotāju secīga ievade pirolidīna cikla 5. pozīcijā.
• noskaidrots, ka otra ievadītā grupa atrodas trans pozīcijā attiecībā pret aizvietotāju pirolidīna cikla 2. pozīcijā. Nolūkā iegūt otru diastereomēru, veikti pētījumi, mainot  metālorganisko reaģentu pievienošanas secību.

Publicēts: 12.07.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• veiktas 2,5,5-aizvietotu pirolidīnu starpsavienojumu pārvērtības: N-aizsarggrupas maiņa no Bn uz Boc, TBS grupas noņemšana, spirta grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša 3-fluorfenilmagnija bromīda pievienošana;
• lai uzlabotu mērķa savienojumu selektivitāti attiecībā uz beta3-adrenerģiskajiem receptoriem, uzsākti pētījumi pirolidīna 5. pozīcijas aizvietotāju dažādošanai;
• pētīta selektīva alkēna reducēšana un sekojoša pirolidīna cikla saslēgšana;
• pētītas alternatīvas pirolidīna cikla saslēgšanas metodes, kas būtu piemērotas skābes jūtīgiem substrātiem.

Publicēts: 12.10.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• veiktas iepriekš iegūto starpsavienojumu tālākās pārvērtības: estera grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša Grinjāra reaģentu pievienošana;
• veikta cis- un trans- izomēru atdalīšana izmantojot preperatīvās AEŠH metodi;
• reakcijas veiktas 100 mg – 5 g mērogā un rezultātā iegūti 4 starpprodukti ar augstu diastereomēro un enantiomēro tīrību;
• uzsākta beta-aminospirtu ar 2,4-aizvietota azetidīna motīvu sintēze.  Pēc aizsarggrupu noņemšanas iegūti kopā 10 beta-aminospirti ar cis- vai  trans-2,4-aizvietota azetidīna motīvu un augstu diastereomēro un enantiomēro tīrību.
  

Publicēts: 12.01.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• ar mērķi uzlabot mērķa savienojumu metabolisko stabilitāti, uzsākta 2,4,4-aizvietotu azetidīnu sintēze, kā izejvielu izmantojot komerciāli pieejamo 2-amino-2-metilpropan-1-olu;
• veiktas iepriekš iegūtā spirta ar 2,4,4- aizvietota azetidīna motīvu pārvērtības – pēc spirta grupas pārvēršana par aldehīdu un tai sekojoša Grinjāra reaģentu  pievienošana;
• uzsākti pētījumi turpmākai sintēžu shēmu optimizācijai, ar mērķi selektīvi iegūt noteiktus enantiomērus;
• atkārtoti sintezēti iepriekš iegūtie 3-fluorfenil un 5-fluorpiridīn-3-il atvasināti beta-aminospirti ar 2,4,4-aizvietota pirolidīna motīvu.
  

Publicēts: 12.04.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• uzsākta beta-aminospirtu ar 2,6-aizvietota piperidīna motīvu sintēze – kā izejvielu izmantojot (R)-2-propilpiperidīnu vai attiecīgo (S)-izomēru, veikta 6. pozīcijas litijēšana un sekojoša dažādu elektrofīlu pievienošana;
• lai iegūtu trans-2,6-aizvietotus piperidīnus, kā elektrofīli izmantoti aromātiskie aldehīdi – rezultātā iegūti beta-aminospirti;
• uzsākta beta-aminospirtu, kas satur cis-2,6-aizvietota piperidīna motīvu;
• iegūtajam (R,R)-2-formil-6-propilpiperidīnam vai attiecīgajam (S,S)-izomēram veikta Grinjāra reaģentu (3-fluorfenilmagnija bromīds, 3-hlorfenilmagnija bromīds, 2-fluorfenilmagnija bromīds vai 5-fluorpiridīn-3-il)magnija bromīds) pievienošana.

Publicēts: 12.07.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• turpināta cis-2,6-piperidīna motīvu saturošu beta-aminospirtu sintēze. Pēc aizsarggrupu noņemšanas iegūti kopā 8 beta-aminospirti ar augstu diastereomēro un enantiomēro tīrību;
• veikta jaunākās literatūras izpēte un izstrādāta shēma beta-aminospirtu ar 2,2,6-triaizvietota piperidīna motīvu sintēzei;
• uzsākta beta-aminospirtu ar 2,2,6-triaizvietota piperidīna motīvu sintēze. Kā izejviela izmantota komerciāli pieejamā (R)-2-aminoadipīnskābe vai attiecīgais (S) izomērs;
• rezultāti par iepriekš sintezētajiem beta-aminospirtiem ar 2,4-aizvietota azetidīna motīvu prezentēti konferencē „2nd Drug Discovery Conference”, kas notika 22.-24. septembrī, Rīgā.

Publicēts: 12.10.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• turpināta beta-aminospirtu ar 2,2,6-triaizvietota piperidīna motīvu sintēze – iepriekš iegūtā 6-oksopiperidīna pārvēršana par 6,6-dimetilpiperidīna atvasinājumu. Tālākās pārvērtības ietver aizsarggrupu nomaiņu labākai savietojamībai tālākajās stadijās;
• turpināta beta-aminospirtu ar 2,2,6-triaizvietota piperidīna motīvu sintēze – iepriekš iegūtais aldehīds pārvērsts par atbilstošajiem beta-aminospirtiem, izmantojot virkni Grinjāra reaģentu. Veikta syn un anti diastereomēru atdalīšana, izmantojot preperatīvās AEŠH metodi, kā arī aizsarggrupu noņemšana, rezultātā iegūstot mērķa savienojumus ar augstu diastereomēro un enantiomēro tīrību. Rezultāti par iepriekš sintezētajiem beta-aminospirtiem prezentēti tiešsaistes konferencē “The 8th International Electronic Conference on Medicinal Chemistry” (1.-30.11.2022.);
• uzsākta beta-aminospirtu ar 2,5-pirolidīna motīvu sintēze, pirolidīna 5. pozīcijā ievietojot pagarinātu aizvietotāja ķēdi, kas satur slāpekļa atomu.

Publicēts: 12.01.2023.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• turpināts darbs ar pirolidīna starpsavienojumiem – pētīta iepriekš iegūtā ketona reducējošās aminēšanas reakcija: dažādu reducētāju, temperatūras un citu faktoru ietekme uz cis/trans cikloheksāna attiecību. Veikta diastereomēru atdalīšana ar kolonnu hromatogrāfijas palīdzību. Jauniegūtie N-benzil starpsavienojumi acilēti, izmantojot dažādus acilētājus;
• veiktas acilēto starpsavienojumu pārvērtības: estera grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša 3-fluorfenilmagnija bromīda pievienošana. Veikta iegūto syn- un anti- diastereomēru atdalīšana, izmantojot preperatīvās AEŠH metodi. Uzsākta apskatraksta sagatavošanai nepieciešamās literatūras apkopošana un analīze;
• uzsākta klātienes mobilitāte Stokholmas Universitātē (Prof. Tore Bengtsson laboratorija). Mobilitātes ietvaros tiek apgūts darbs ar šūnu kultūrām, kā arī pētīta ligandu saistīšanās pie receptoriem.

Publicēts: 12.04.2023.

• turpināta klātienes mobilitāte Stokholmas Universitātē (Prof. Tore Bengtsson laboratorija);
• Postdoc projekta gaitā iegūtie rezultāti prezentēti stenda referātā starptautiskā konferencē “Frontiers in Medicinal Chemistry”, kas norisinājās Vīnē, Austrijā no 3. līdz 5. aprīlim;
• gatavojot publikāciju un patenta pieteikumu, veikta eksperimentālo procedūru un datu apkopošana. Rezultāti  prezentēti tiešsaistes konferencē „3rd Synthesis in Drug Discovery and Development” (23.-24.05.);
• veikta reakcijas apstākļu un katalizatoru piemeklēšana aminoketonu stereoselektīvai reducēšanai ar mērķi atrast piemērotākos palielināta mēroga sintēzei;
• turpināta publikācijas sagatavošana iesniegšanai. Veikta stereoselektīva aminoketonu reducēšana dažādos apstākļos ar mērķi iegūt beta-aminospirtus ar syn- konfigurāciju.