“Piecus gadus esmu centies sievai izstāstīt, ko es pētu savā doktora darbā, bet šķiet man tas nav izdevies,” smejoties saka Toms Upmanis, kurš pērnā gada novembrī Latvijas Universitātē aizstāvēja savu doktora disertāciju – “Hirālās atpazīšanas mehānismu pētījumi īso peptīdu hromatogrāfiskajai sadalei uz krauna ēteru stacionārajām fāzēm”.
Pasaules zinātnieku aprindās Toma veikums novērtēts ļoti atzinīgi, atzīmējot, ka paveiktais darbs analītiskajā ķīmijā paver iespēju nākotnē izstrādāt medikamentus ar pēc iespējas mazāk blakus parādībām, precīzāk piemērotus veselības problēmu mērķtiecīgai risināšanai.
Lielās un mazās molekulas
Lielākā daļa medikamentu, kurus esam ieraduši lietot – pretsāpju zāles (Ibuprofēns vai Aspirīns), antibiotikas (Penicilīns, Tetraciklīns) vai diabēta zāles (Metformins) ir mazmolekulāri savienojumi. To salīdzinošā ķīmiskā vienkāršība ir ērta zāļu izstrādei, bet vienlaikus ir iemesls zāļu blakusparādībām, tās ne vienmēr spēj koncentrētā veidā nokļūt līdz vietai organismā, kurā ir problēma, vai iedarboties tikai uz vienu noteiktu receptoru. Tādēļ farmācijas nozare arvien nopietnāk meklē veidus, kā pāriet no mazajām molekulām zāļvielu izstrādē uz lielākām, bet efektīvākām ar selektīvāku darbību un mazākiem potenciālajiem riskiem. Viens no daudzsološākajiem virzieniem ir peptīdu izmantošana.
Kāpēc lielās molekulas iezīmē zāļu izstrādes nākotni?
Peptīdi sastāv no aminoskābēm, kas sakārtotas noteiktā secībā. Tomēr svarīga nav tikai to secība, bet arī 3D struktūra. Dabas radītās aminoskābes ir hirālas (asimetriskas) un pastāv d vai l formā. No tām veidotie peptīdi rada sarežģītas hirālas molekulas, kas var pastāvēt kā dažādi stereoizomēri (pēc uzbūves vienādas molekulas, kas telpiski trīsdimensiju skatījumā izkārtotas atšķirīgi).
No vienas puses, dažādu konfigurāciju aminoskābju kombinēšana peptīda uzbūvē ļauj zinātniekiem radīt konkrēto preparātu, kas spēj iedarboties tikai uz specifisku vietu organismā, padarot šos lielmolekulāros savienojumus ar daudzajiem hirālajiem centriem ievērojami “gudrākus”.
No otras puses – palielinoties aminoskābju skaitam, iespējamo stereoizomēru kombinācijas strauji pieaug, padarot to atdalīšanu un izpēti ļoti sarežģītu. Lai arī šķietami vienādi, stereoizomēru bioloģiskā aktivitāte var būtiski atšķirties. Lai pārietu uz lielo molekulu medikamentu ražošanu, spēja atdalīt, identificēt un noteikt to saturu ir farmācijas industrijā ir izšķiroši svarīga.
Toma pētījums: kā sadalīt sarežģītas molekulas
Savam doktora darbam Toms izvēlējās izstrādāt jaunu metodi peptīdu stereoizomēru sadalīšanai un identificēšanai.
“Zinātne ir salīdzināma ar stafetes kociņa nodošanu nākamam skrējējam,” saka Toms “Lasot literatūru un pētījumus, tu atrodi vietu, kur kāds pirms tevis ir apstājies. Ja tu redzi, ka ir vērts turpināt un tev ir doma, kā to darīt, priekšgājēja apstāšanas punkts kļūst par tava darba sākumu.”
Lai īstenotu savu ieceri jaunais zinātnieks apvienoja vairākas analītiskās ķīmijas pieejas:
Hirālo šķidrumu hromatogrāfiju – metodi, kas ļauj atdalīt molekulas pēc to mijiedarbības ar īpašu materiālu.
Organisko sintēzi – lai izveidotu nepieciešamās peptīdu molekulas.
Spektroskopiju un masas spektrometriju – rīkus, kas palīdz vizualizēt molekulu uzbūvi un savstarpējo mijiedarbību.
Toms pētījumam izvēlējās pirms dažām desmitgadēm farmācijas nozares novārtā atstātu pretsāpju vielu – YRFK-NH₂ – peptīdu, ko veido 4 aminoskābes. Šis peptīds var eksistēt 16 dažādos stereoizomēros. Toms šos stereoizomērus sintezēja (saviem spēkiem radīja laboratorijā) un turpinājumā meklēja apstākļus, kā katru no peptīda izomēriem savā starpā atdalīt.
Ko tādu līdz šim vēl neviens nebija zinātniskajā pasaulē veicis un aprakstījis.
Sadalīt. Izmērīt. Saprast. Atkārtot.
“Dalīšanas” procesam Toms izmantoja šķidrumu hromotogrāfijas metodi. Saskaņā ar to, izšķīdinātu pētāmo vielu maisījumu ievada kolonnā (~ 15cm gara metāla caurulīte), kas blīvi pildīta ar sorbentu (hromatogrāfijā visbiežāk izmantots silikagels), kas savukārt ķīmiski saistīts ar specifisku vielu (Toms izvēlējās krauna ēteri). Kolonnā esošā sorbenta ķīmiskā sturktūra veidota tā, lai tā spētu atšķirīgi mijiedarbojoties (jeb hirāli “atpazīt”) ar dažādiem peptīda stereoizomēriem. Atkarībā no mijiedarbību spēka starp sorbentu un peptīda stereoizomēriem daži stereoizomēri no kolonnas izdalās ātrāk, kamēr citi vēlāk. Lai arī hirālās sadales mehānismi hromatogrāfijā ir vispārīgi zināmi, molekulārā līmenī tie joprojām nav pilnībā skaidri.
Tādēļ nākamajā pētījuma posmā Toms izvēlējās lietot bioloģiskajiem pētījumiem ierastākas tehnikas, piemēram kodolu magnētiskās rezonanses spektroskopiju un masspektrometriju, lai ieraudzītu un pēc tam mēģinātu izprast, kādēļ dažādi stereoizomēri mijiedarbības ar kolonnā esošo sorbentu atšķirīgi.
Metode, kas paver ceļu jaunas paaudzes medikamentiem
Rezultātā Toms izstrādājis pieeju liela izmēra molekulu (peptīdu) hirālajai sadalei un radījis zināšanu bāzi par to, kā un kādēļ lielo molekulu dažādās telpiskās struktūras hromatogrāfiski dalās. Toma kolēģi pasaulē atzīst – jaunā zinātnieka paveiktais sniedz tālejošu ieguldījumu jaunas paaudzes medikamentu radīšanā un analītiskajā ķīmijā.
Toma pētījuma rezultāti publicēti vairākos nozarē prestižos, starptautiski recenzētos zinātniskajos žurnālos, raksti ir daudz citēti. Toms atzīst, ka gribētu turpināt pētījumus hirālās atpazīšanas jomā un šo nozari stiprināt tieši Latvijā.
“Mēs jau pašreiz varam veidot pasaules līmeņa zinātni. Turklāt šo gadu laikā esam iepazinuši nelielo zinātnieku komūnu, kura darbojas hirālās atpazīšanas mehānismu pētniecībā. Mēs varam pastāvīgi sazināties un darboties kopā. Esmu pārliecināts, ka mums šajā jomā vēl ir gana, ko pasaulei vērtīgu atklāt,” tā Toms.
Prast nošķirt zinātni no ikdienas dzīves
Toms Upmanis nāk no ģimenes, kur ķīmijas un farmācijas nozarē nodarbojušies jau trīs paaudzēs. Lai gan sākotnēji gribējis studēt medicīnu, apstākļi novirzījuši “ģimenes tradicionālajās sliedēs”. Bet pašreiz ar savu darbu un pētniecību zinātnieks jūtas tuvu līdzās gan farmācijai, gan medicīnai.
Viņš apzinās, ka atšķirībā no daudzām ierastām profesijām, par kurām nav problēmu parunāties, pasūdzēties vai pasmieties, hirālās atpazīšanas mehānismi šķidrumu htomatogrāfijā nebūs tā joma, par kuru pačalot ar draugiem vai mājiniekiem.
“Bet es par to galīgi nepārdzīvoju,” dzīvespriecīgi saka jaunais zinātnieks “Lai cik sarežģītus jautājumus risinātu, esmu lieliski iemācījies darbu atstāt darbā.” Izejot no insitūta, Toms dodas pāri tiltiem uz Daugavas otru krastu, Pārdaugavu. Pa ceļam viņš pilnībā “pieslēdzas” kolektīvai realitātei ar sastrēgumiem, skaistiem saulrietiem virs upes, iepirkumu sarakstu veikalā, mājām un savējiem. Toties darbā, laboratorijā zinātne pacietīgi gaida nākamo rītu un turpinājumu.