Projekta mērķis ir izveidot jaunus pretvēža imunomodulatorus, kā potenciālus B-šūnu limfomu ārstniecības līdzekļus. Mērķa sasniegšanai paredzētas sekojošas pētnieciskās aktivitātes:
Brutona tirozīnkināzes (BTK) inhibitoru izveide;
Citu terapeitisko mērķu pētījumi pretvēža imunomodulatoru izstrādei;
Jaunsintezēto imunomodulatoru efektivitātes pārbaudes šūnu kultūrās.
Projekta kopējais finansējums: 615 297,00 EUR, t.sk. ERAF 569 149,00 EUR.
Projekta īstenošanas periods: 01.05.2014. – 31.08.2015.
Paveiktais laika periodā no 01.11.2014. līdz 31.01.2015.
Projekta 1.aktivitāte: Brutona tirozīnkināzes inhibitoru izveide
Veikta dabas olefīnu datu bāzes analīze un tiek izvēlētas savienojumu klases olefīnu tālākai modificēšanai;
Iegūti pirmie 4 dabas olefīnu aziridinēšanas produkti;
Sintezēti pirmie būvbloki izmantojot Burke un Bode izstrādātās MIDA borskābes metodes;
Veikta olefīnu homologu sintēze pēc Corey-Fuchs metodes un iegūti pirmie β-bromvinil heteroaromātiskie savienojumi piridīna un indola rindās.
Projekta 2.aktivitāte: Citu terapeitisko mērķu pētījumi pretvēža imunomodulatoru izstrādei
Iegūti pirmie ciklisko hidroksāmskābju 15-16 locekļu makrocikli, kas satur vai nesatur aromātiskos fragmentus;
Sintezēti pirmie bicikliskie kumarīna tiofenil analogi un sintezēti kumarīnu analogi iegūstot pieclocekļu slāpekļa analogus pirazolu rindās;
Turpināta aziridīn-2-karbonskābes ciklisko amīdu sintēze un pirmie paraugi atdoti Brutona tirozīnkināzes skrīningam;
Veikts pirmo aziridīna ciklu saturošo savienojumu BTK inhibitoru dokings un parādīta NH-aziridīn-karbonskābes amīdu labā saistība ar BTK;
Sintezēti dabas cukura – levoglikozāna O-sulfonilamīdi un atrasta šo savienojumu selektīva submikromolāra saistība ar vairāku vēža formu mērķproteīna – CAIX izoformu;
Sintezēti pirmie aziridinēšanas atvasinājumi dabas olefīnam – abscizskābei. Parādīta selektīva dubultsaites aziridinēšana.
Projekta 3.aktivitāte: Jaunsintezēto imunomodulatoru efektivitātes pārbaudes šūnu kultūrās
Pirmie 20 sintezētie savienojumi pārbaudīti in vitro imūnterapeitiskos eksperimentos. Vairākiem savienojumiem atrasta mērena inhibējošā aktivitāte šūnu testos uz Mino šūnu līnijām (B-limfocīti) un Jurkat šūnu līnijām (T-limfocīti).
Vairākiem savienojumiem atrasta 35-40% inhibējošā aktivitāte uz BTK salīdzinot ar pirmo mazmolekulāro BTK inhibitoru – ibrutinibu.
Veikta 30 sintezēto savienojumu HDAC inhibitorās aktivitātes pārbaude.
Projekta vadītājs: vad. pētn. Dr.chem. Pēteris Trapencieris