1. aktivitāte „Citotoksiskās dabasvielas diazonamīda A totālās sintēzes noslēguma posma īstenošana”
Pārskata periodā veikta diazonamīda A totālajai sintēzei nepieciešamo būvbloku uzstrāde preparatīvos daudzumos.
2. aktivitāte „Citotoksiskās dabasvielas diazonamīda A fragamentu 15 un DZ-2384 totālās sintēzes noslēguma posma īstenošana”
Pārskata periodā uzsākta jauna DZ-2384 struktūranaloga (karba-DZ-2384) sintēze. Struktūranaloga dizainā izmantotas tubulīna mijiedarbības 3D molekulārā modeļa izstrādes gaitā uzkrātās atziņas. Attiecīgi, skābekļa atoms molekulā nomainīts pret metilēngrupu. Nomaiņa ļaus ievērojami uzlabot savienojuma stabilitāti.
3. aktivitāte “Modificētās OAT (mOAT)2 un diazonamīda (vai tā fragmentu) strukturālās bioloģijas pētījumi, izmantojot rentgenstruktūras analīes un biomolekulārās KMR metodes “
Uzsākta enzimātiskās saistības testa sistēmas izveidošana, balstoties uz izotermālās titrējošās kalometrijas (ITC) metodi.Testa sistēmā tiks izmantots tubulīna tetramērs, kurš stabilizēšanai nepieciešami īpaši proteīni. Uzsākta atbilstošā gēnu konstrukta ekspresija E. coli šūnās.
4. aktivitāte “Ligandu-mOAT mijiedarbības 3D modeļa izstrāde, balstoties uz strukturālās bioloģijas pētījumiem; 3D modeļa izmantošana jaunu mOAT inhibitoru un vienkāršotu diazonamīda A strukturanalogu dizainā”
Pārskata periodā turpināta DZ-2384 un tubulīna mijiedarbības 3D molekulārā modeļa izstrāde:
- veiktas molekulārās dinamikas simulācijas ar mērķi noskaidrot, vai DZ-2384 saistīšanās izraisītā tubulīna polimēra konformācijas izmaiņa korelē ar liganda funkcionālo aktivitāti
- novērtēta ūdens „tiltiņu” ietekme uz DZ-2384 saistību ar tubulīnu
- uzsākta tubulīna un DZ-2384 mijiedarbības modelēšana, izmantojot SMD simulāciju kā arī brīvās enerģijas perturbācijas metodi
In silico 3D molekulārā modeļaizstrāde tiks izmantota virtuālā skrīninga t.s. „dokinga modeļa” optimizācijai.
Pārskata periodā arī izveidots pirmās paaudzes „dokinga” modelis, ar kura palīdzību prognozēta DZ-2384 vienkāršoto strukturamalogu un tubulīna saistības enerģija.
5. aktivitāte “Pretvēža līdersavienojuma izstrāde ar diazonamīdam A līdzīgu darbības mehānismu”
Uzsākta strukturāli vienkāršoto DZ-2384 struktūranalogu sērijas sintēze ar mērķi validēt pirmās paaudzes „dokinga” modeli.
Mazmolekulāro DZ-2384 analogu dizainā izvēlēts strukturāli vienkāršot DZ-2384, vienlaicīgi saglabājot svarīgākos farmakoforus. Dizainēto DZ-2384 analogu pārbaude dokinga modelī ļāva nodalīt potenciāli neaktīvās struktūras. Uzsākta astoņu visaktīvāko struktūru sintēze saistības noteikšanai ar ITC metodi.
Publicēts: 05.12.2017.