1. aktivitāte „Citotoksiskās dabasvielas diazonamīda A totālās sintēzes noslēguma posma īstenošana”
Pārskata periodā noskaidrots, ka tetracikliskā ketona enolāta zemā reaģētspēja un tieksme stāties fragmentēšanās reakcijā neļauj to pārvērst par oksazolu. Tā kā oksazola veidošanās ir diazonamīda A totālās sintēzes atslēgas stadija, totālā sintēze tika pārtraukta .
2. aktivitāte „Citotoksiskās dabasvielas diazonamīda A fragamentu 15 un DZ-2384 totālās sintēzes noslēguma posma īstenošana”
Pārskata turpināta struktūranaloga sintēze saskaņā ar “otrās paaudzes” shēmu. Tika noskaidrots, ka makrociklizācijas stadijā kā pamatprodukts veidojās nevēlamais izomērs. Sintēze tika pārtraukta .
3. aktivitāte “Modificētās OAT (mOAT)2 un diazonamīda (vai tā fragmentu) strukturālās bioloģijas pētījumi, izmantojot rentgenstruktūras analīzes un biomolekulārās KMR metodes“
Pārskata periodā 15 jaunsintezētajiem (5. aktivitāte) strukturāli vienkāršotajiem DZ-2384 analogiem veikti:
1) enzimātiskās saistības mērījumi, izmantojot izotermālās titrējošās kalometrijas (ITC) metodi .Vairāki sintezētie analogi uzrāda izcilu (nanomolāru) saistības afinitāti;
2) funkcionālās aktivitātes (tubulīna polimerizācijas veicināšanas) mērījumi;
3) In vitro citotoksicitātes testi 7 vēža šūnu.Vairāki savienojumi uzrādīja mikromolāru citotksicitāti uz vairākām šūnu līnijām.
4. aktivitāte “Ligandu-mOAT mijiedarbības 3D modeļa izstrāde, balstoties uz strukturālās bioloģijas pētījumiem; 3D modeļa izmantošana jaunu mOAT inhibitoru un vienkāršotu diazonamīda A strukturanalogu dizainā”
Lai noteiktu DZA-028, DZA-027, DZA-014 un DZA-012 savienojumu saistības vietu uz tubulīna, tika veikti KMR izspiešanas (konkurences) eksperimenti ar tubulīna polimerizācijas inhibitoru DZA-002 (DZ-2384), kuru saistības vieta ir zināma.
5. aktivitāte “Pretvēža līdersavienojuma izstrāde ar diazonamīdam A līdzīgu darbības mehānismu”
Turpinot strukturāli vienkāršoto DZ-2384 struktūranalogu sintēzi, iegūti 15 jauni savienojumi, kuri izmantoti 3. un 4. aktivitātē
6. Projekta rezultātu publiskās pieejamības nodrošināšana
Pārskata periodā (4. jūnijā, 2019) Latvijas Universitātes Ķīmijas fakultātē projekta tēmā aizstāvēti divi maģistra darbi.
7. Intelektuālā īpašuma tiesību nostiprināšanai uz dizainēto pretvēža līdersavienojumu un tā analogiem
Patenta pieteikuma sagatavošana sintezēto struktūranalogu patentaizsardzībai.
Publicēts: 04.09.2019.