1. aktivitāte „Citotoksiskās dabasvielas diazonamīda A totālās sintēzes noslēguma posma īstenošana”
Pārskata periodāiegūts racēmiskā tetracikla būvbloksdiazonamīda A totālajai sintēzei, un turpināta heterocikliskā būvblokauzstrāde preparatīvos daudzumos.
2. aktivitāte „Citotoksiskās dabasvielas diazonamīda A fragamentu 15 un DZ-2384 totālās sintēzes noslēguma posma īstenošana”
Pārskata periodā uzsākts darbs pie jauna DZ-2384 struktūranaloga (karba-DZ-2384) sintēzes noslēguma posma īstenošanas. Turpināta aizsarggrupu nošķelšana diazonamīda A heterocikla fragmentā
3. aktivitāte “Modificētās OAT (mOAT)2 un diazonamīda (vai tā fragmentu) strukturālās bioloģijas pētījumi, izmantojot rentgenstruktūras analīes un biomolekulārās KMR metodes “
Veikta pirmās 5. aktivitātes ietvaros sintezēto strukturāli vienkāršoto DZ-2384 analogu pirmās sērijas enzimātiskās saistības mērījumi, izmantojot izotermālās titrējošās kalometrijas (ITC) metodi.Vairāki sintezētie analogi uzrāda izcilu (nanomolāru) saistības afinitāti. Turpinātain vitro funkcionālās testa sistēmas izveidi, kura ļaus novērtēt sintezēto diazonamīda A vienkāršoto struktūranalogu ietekmi uz tubulīna polimerizācijas dinamiku.
4. aktivitāte “Ligandu-mOAT mijiedarbības 3D modeļa izstrāde, balstoties uz strukturālās bioloģijas pētījumiem; 3D modeļa izmantošana jaunu mOAT inhibitoru un vienkāršotu diazonamīda A strukturanalogu dizainā”
Pārskata periodā pabeigta DZ-2384 un T2R-TTL kompleksa saistības brīvās enerģijas prognozēšanas metodes izstrāde, izmantojot brīvās enerģijas perturbācijas metodi. Darba rezultātā izstrādāts pirmās paaudzes „dokinga” modelis, kura tālākai optimizēšanai nepieciešami enzimātiskās saistības mērījumi 5. aktivitātes ietvaros sintezētajiem savienojumiem.
5. aktivitāte “Pretvēža līdersavienojuma izstrāde ar diazonamīdam A līdzīgu darbības mehānismu”
Turpināta strukturāli vienkāršoto DZ-2384 struktūranalogu sintēze ar mērķi validēt pirmās paaudzes „dokinga” modeli.
Publicēts: 04.06.2018.