Augstākas pievienotās vērtības produktu iegūšana no (-)-β-kariofilēna

Projekta mērķis  – atrast un izpētīt jaunas kemoselektīvas β-kariofilēna transformācijas, lai pavērtu plašākas β-kariofilēna lietošanas iespējas jaunu struktūru, potenciālu zāļvielu, iegūšanai un demonstrēt atklāto struktūru izmantošanu sarežģītu dabasvielu semi-sintēzē.

Pētniecības pieteikuma numurs
1.1.1.2/VIAA/2/18/380
Pēcdoktorants
Dr. chem. Dace Rasiņa
Zinātniskais konsultants
Prof. Aigars Jirgensons
Projekta ieviešanas ilgums
36 mēneši
Projekta ieviešanas vieta
Latvijas Organiskās sintēzes institūts
Kopējās projekta izmaksas
133 805,88 EUR (ERAF finansējums – 113 467,38 EUR; valsts budžeta finansējums – 13 380,58 EUR)

Paredzētie projekta īstenošanas rezultāti:

  • publicēti vismaz divi oriģināli zinātniski raksti zinātniskajos žurnālos, kuru indekss sasniedz vismaz 50% no vidējā citēšanas indeksa nozarē
  •  projekta rezultāti prezentēti vismaz 2 starptautiskās konferencēs vai semināros

Publicēts 10.05.2019.

Paveiktais laika periodā no 01.05.2019. līdz 31.07.2019.

Pārskata periodā tika veiktas šādas pētnieciskās darbības:

  • izpētīta literatūra un veikti β-kariofillēna (CP) attīrīšanas pētījumi. Šobrīd labākā metode ir kolonnu hromatogrāfija, izmantojot petrolēteri kā eluentu. Komerciāli pieejamais CP satur kariofillēna oksīdu (aptuveni 20-30%), turklāt kariofillēna oksīds veidojas, CP lēni degradējoties istabas temperatūrā;
  • veikta literatūras izpēte par iespējamām CP endocikliskās dubulsaites oksidēšanas iespējām un potenciāliem produktiem, atvērtas formas CP atvasinājumu iegūšanai;
  • veikti b-kariofillēna (CP) ozonolīzes eksperimenti, lai iegūtu atvērtas formas CP atvasinājumus. Pārbaudīti vairāki literatūrā piedāvātie ozonolīzes apstākļi un secināts, ka ozonolīze norit neselektīvi, reakcijas maisījumā vienlaikus tiek detektēta gan izejviela, gan mono-oksidēts produkts, gan di-oksidēts produkts. Vēlamais produkts izolēts ar 70% iznākumu;
  • pētīta literatūra par alternatīvām oksidēšanas iespējām, jo ozonolīze norit lēni un neselektīvi;
  • veikti β-kariofillēna (CP) dihidroksilēšanas un sekojošas oksidēšanas eksperimenti, lai iegūtu atvērtas formas CP atvasinājumus. Pārbaudīti dažādi dihidoksilēšanas apstākļi endocikliskās dubultaites oksidēšanai par diolu un diola tālākai oksidēšanai līdz aldehīdam. Labākajos apstākļos diols iegūts ar 92% iznākumu kā diastereomēru maisījums, aldehīds iegūts ar 80% iznākumu, izmantojot attīrītu CP;
  • veikti ozonolīzes un dihidroksilēšanas/oksidēšanas eksperimenti ar komerciāli pieejamu CP (tīrība ~75%). Produkti tiek iegūti ar zemāku iznākumu un satur grūti atdalāmus piemaisījumus.
Publicēts: 09.08.2019.

Paveiktais laika periodā no 01.08.2019. līdz 31.10.2019.

Pārskata periodā tika veiktas šādas pētnieciskās darbības:

  • līdz šim oksidēšanā iegūtie β-kariofillēna (CP) atvērtas formas atvasinājumi satur karbonilgrupu (aldehīdu un ketonu). Pārbaudīti dažādi apstākļi aldehīda un ketona aizsargāšanai par 1,3-dioksalānu. Pēc ilglaicīgas apstākļu piemeklēšanas pilnu konversiju un abu karbonilgrupu aizsardzību ir iespējams panākt ar 70% iznākumu;pārbaudīta dimetilacetāla aizsarggrupas izveide uz oksidēšanā iegūtajiem CP atvērtas formas atvasinājumiem. Kā pamatprodukts šajās reakcijās novērots metilenolēris, kas šobrīd netiek uzskatīts kā vērtīgs CP atvasinājums, jo satur divas reaģētspējīgas dubultsaites;
  • veiktas tālākas sintētiskas modifikācijas ar iegūtajiem aizsargātajiem b-kariofillēna (CP) atvērtas formas atvasinājumiem. Iegūts savienojums, kas ciklobutāna b-pozīcijā satur otrējo -OH grupu un trešējo -OH, kuras tālāk plānots pārvērst par aizejošām grupām, ģenerēt katjonus un pētīt pārgrupēšanās reakcijas;
  • literatūras izpēte: katjonu ģenerēšana, izmantojot no OH grupas iegūtas aizejošās grupas;
  • veiktas reakcijas ar b-kariofillēna (CP) oksīdu ar mērķi īsākā sintēzes ceļā iegūt jau izolētos CP atvasinājums. Diemžēl šis  virziens šobrīd vēlamos produktus nedod;
  • Iepriekš iegūtais trešējo –OH grupu saturošs savienojums modificēts par aizejošo grupu;
  • Veikta izejvielu resintēze lielākā daudzumā (1-5 g iekrāvums).

Publicēts: 08.11.2019.

 Paveiktais laika periodā no 01.11.2019. līdz 31.01.2020.

Darbs pie ciklisko b-kariofilēna (CP) atvasinājumu iegūšanas:

  • iepriekš iegūtais CP dihidroksilēšanas produkts – diols aizsargāts ar divām dažādām aizsargrupām;
  • pētīta dubultsaites epoksidēšana. Iegūti substrāti katjonu ģenerēšanai no aizsargāta diola. Neizsargāts diols reakcijas vidē ciklizējas, veidojot 5- un 6-locekļu cikliskos ēterus;
  • veikta atvasinājumu sintēze no CP-oksīda. Iegūta cita literatūrā zināma dabasviela – kobusons, labs substrāts CP-atvasinājumu sintēzei.

Darbs pie atvērtas formas b-kariofilēna (CP) atvasinājumu iegūšanas:

  • substrātu klāsts papildināts ar skābes grupu saturošu savienojumu;
  • veikti epoksidēšanas pētījumi atvērtas formas CP-atvasinājumiem – iegūts ar 1,3-dioksalānu aizsargātā savienojuma epoksīds – substrāts katjonu ģenerēšanai;
  • skābes epoksidēšanas gadījumā novēro ciklizēšanos, veidojoties attiecīgajam laktonam. Pēc literatūras izpētes noskaidrots, ka šis laktons ir dabasviela – rumfelaons C, kas agrāk ir izolēts, taču nav sintētiski iegūts.

Darbs pie rumfelaonu A-C sintēzes:

  •  literatūras izpēte;
  • sintēzes shēmu izstrāde;
  • rumfelaonu A-C sintēze, apstākļu piemeklēšana, optimizēšana.

Publicēts: 10.02.2020.

Paveiktais laika periodā no 01.02.2020. līdz 30.04.2020.

Pārskata periodā tika veiktas šādas pētnieciskās darbības:

Darbs pie rumfelaonu A-C sintēzes:

  • rumfelaonu A-C sintēze, apstākļu piemeklēšana, optimizēšana;
  • iegūto starpproduktu izolēšana, raksturošana;
  • publikācijas plānošana;

Darbs pie publikācijas par rumfelaonu A-C sintēzes:

  • kristalizēšanas eksperimenti monokristālu iegūšanai un iegūto dabasvielu struktūru apstiprināšanai;
  • publikācijas rakstīšana, sagatavošana iesniegšanai, savienojumu resintēze iztrūkstošo analīžu sagatavošanai;

Iesniegta publikācija;

Uzsākti ciklopropanēšanas eksperimenti;

Izpētīti Baeyer-Villiger reakcijas produkti atvērtas formas b-kariofilēna (CP) atvasinājumu iegūšanā. Reakcijā veidojas 4 pamatprodukti, kuru hidrolīze dod 2 produktus – substrātus cikobutilkatjona ģenerēšanai.

Publicēts: 08.05.2020.

Paveiktais laika periodā no 01.05.2020. līdz 31.07.2020.

Pārskata periodā tika veiktas šādas pētnieciskās darbības:

  • izpētīta rumpeloīdu sintēzes piemaisījuma: ciklobutil-ciklopentil pārgrupēšanās produkta veidošanās. Ir apstiprināts, ka piemaisījums veidojas tiešā skābes ciklizēšanās reakcijā, nevis no rumpeloīda;
  • pētīta neklasiskā ciklobutilmetilkatjona ģenerēšana no iegūtajiem ciklobutanoliem un to atvasinājumiem. Pamatā veidojas homoallil-pārgrupēšanās produkti;
  • pētīta Baeyer-Villiger reakciju apstākļi ciklisko kariofilēnu atvasinājumu iegūšanai;
  • sekmīgi vadīts maģistranta maģistra darbs, kurš aizstāvēts RTU;
  • uzsākti pētījumi ciklopropilmetilkatjonu ģenerēšanu no iegūtajiem atvērtas formas CP atvasinājumiem ar halogēnu eletrofīliem. Pamatā reakcijas nav selektīvas, veidojas produktu maisījums.
Publicēts: 10.08.2020.

Paveiktais laika periodā no 01.08.2020. līdz 31.10.2020.

Pārskata periodā tika veiktas šādas pētnieciskās darbības:

  • turpināti pētījumi ciklopropilmetilkatjonu ģenerēšanu no iegūtajiem atvērtas formas CP atvasinājumiem ar halogēnu elekrofīliem;
  • uzsākti pētījumi par ciklopropilmetilkatjonu ģenerēšanu no atvērtas formas CP atvasinājumiem Prinsa reakciju apstākļos;
  • turpināti pētījumi par ciklopropilmetilkatjonu ģenerēšanu no atvērtas formas CP atvasinājumiem (halogēnu elektrofīli, Prinsa reakcija, metālu katalīzes apstākļi);
  • izpētīta ciklobutilmetilkatjonu ģenerēšana no karofilēna-diola. Reakcijās iegūti vairāki dabasvielas rumpeloīda H atvasinājumi, un pierādīta savienojumu struktūra.

Publicēts: 09.11.2020.

Paveiktais laika periodā no 01.11.2020. līdz 31.01.2021.

Pārskata periodā tika veiktas šādas pētnieciskās darbības:

  • pētīta pārgrupēšanās produkta veidošanās;
  • ciklobutilmetilkatjonu ģenerēšanas eksperimenti, aktivējot dubultsaiti, izmantojot iegūtos atvērtas formas CP atvasinājumus – aldehīda atvasinājumus. Pārbaudīta skābes katalīze, pārejas metālu katalīze, halogēnu elektrofīli;
  • ciklobutilmetilkatjonu ģenerēšanas eksperimenti, aktivējot dubultsaiti, izmantojot iegūtos cikliskas formas CP atvasinājumus.
Publicēts: 09.02.2021.

Paveiktais laika periodā no 01.02.2021. līdz 30.04.2021.

Pārskata periodā tika veiktas šādas pētnieciskās darbības:

  • jaunu substrātu sintēze neklasiskā ciklobutilkatjona ģenerēšanai;
  • jaunu substrātu sintēze ciklobutilmetilkatjona ģenerēšanai;
  • veikta literatūras izpēte, izstrādāts plāns un uzsākta dabasvielas sintēze no kriofilēna;
  • dalība pasākumā „Eiropas Zinātnieku nakts 2021”.

Publicēts: 10.05.2021.

Paveiktais laika periodā no 01.05.2021. līdz 31.07.2021.

Pārskata periodā tika veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • substrātu sintēze neklasiskā ciklobutilkatjona ģenerēšanas eksperimentiem;
  • ciklobutilmetilkatjona ģenerēšanas eksperimenti: reakcijas apstākļu piemeklēšana;
  • substrātu sintēze un iegūto ierobežoto substrātu izmantošana neklasiskā ciklobutilkatjona ģenerēšanas eksperimentos;
  • ciklobutilmetilkatjona ģenerēšanas eksperimenti: labāko reakciju atkārtošana lielākā apjomā, produktu izolēšana, struktūru pierādīšana;
  • uzsākta iegūto savienojumu apkopošana datu bāzes (terpēnu tipa bibliotēkas) izveidei.

Publicēts: 09.08.2021.

Paveiktais laika periodā no 01.08.2021. līdz 31.10.2021.

Pārskata periodā tika veiktas šādas pētnieciskās darbības:

  • dabasvielas sintēze no kriofilēna: iegūts pirmais būvbloks, uzsākta otra būvbloka sintēze;
  • dabasvielas sintēze no kriofilēna: otra būvbloka sintēze (labākas sintēzes shēmas izveide, apstākļu optimizēšana;
  • pabeigta dabasvielas sintēze no kriofilēna, uzsākta publikācijas rakstīšana;
  • veikta literatūras izpēte, izstrādāts plāns un uzsākta nākamās dabasvielas sintēze no kariofilēna;
  • uzsākta attālinātā mobilitāte ar ārzemju partneri.

Publicēts: 09.11.2021.

Paveiktais laika periodā no 01.11.2021. līdz 31.01.2022.

Pārskata periodā tika veiktas šādas pētnieciskās darbības:

  • turpināts darbs pie publikācijas par Rumfelolīda J sintēzi no kariofilēna;
  • veikta izejvielu sintēze meroterpenoīda sintēzei no kariofilēna, kā arī pirmie kondensācijas eksperimenti pamatstruktūras iegūšanai. Reakcijā veidojas vairāku diastereomēru maisījums, kuru atdalīšana iespējama tikai ar hirālās hromatogrāfijas palīdzību;
  • sadalīti meroterpenoīda diastereomēri, pierādīta to struktūra. Secināts, ka nepieciešamais diastereomērs veidojas kā minorais produkts. Izvērtēta veicamā darba efektivitāte nepieciešamā produkta iegūšanai;
  • ar ārzemju virtuālās mobilitātes partneri izskatītas projekta laikā izmantotās skābes katalizētās reakcijas, kuras veiktas homogēnas reakcijas apstākļos. Pārunātas iespējas un izskatīta literatūra par heterogēnas katalīzes izmantošanas iespējām.

Publicēts: 09.02.2022.

Paveiktais laika periodā no 01.02.2022. līdz 30.04.2022.

Pārskata periodā tika veiktas šādas pētnieciskās darbības:

  • uzsākts darbs pie terpēnu tipa bibliotēkas izveides, kurā tiks apkopoti projekta laikā iegūtie savienojumi. Izvērtēta un atkārtoti pārbaudīta savienojumu stabilitāte, sagatavoti sertifikāti;
  • veiktas pārunas par iespējām iesniegt savienojumus EU-Openscreen bibliotēkā (EU OPENSCREEN - European high-capacity screening network: Home (eu-openscreen.eu)), kur tie būs pieejami zinātniekiem bioloģisko aktivitāšu testu veikšanai;
  • pieņemta publikācija Org. Biomol. Chem., 2022, 20, 2455 „Convergent biomimetic semisynthesis of disesquiterpenoid rumphellolide J” (Convergent biomimetic semisynthesis of disesquiterpenoid rumphellolide J - Organic & Biomolecular Chemistry (RSC Publishing));
  • noslēgts līgums ar EU-Openscreen. Sagatavoti un nosūtīti 22 projekta laikā iegūtie savienojumi ieļaušanai open-access datubāzē (EU OPENSCREEN - European high-capacity screening network: Home (eu-openscreen.eu)) bioloģiskās aktivitātes noteikšanai;
  • dalība konferencē “3rd Online International Conference on Biocatalysis & Green Chemistry" ar mutisku ziņojumu: „Semisynthesis of Rumphellaones A-C and Rumphellolide J from Caryophyllene".

Publicēts: 09.05.2022.