Uz laktāmiem balstītu SARS-CoV-2 Mpro un citu virālo proteīnu inhibitoru izstrāde

Pētniecības pieteikuma Nr.
1.1.1.2/VIAA/4/20/754
Pēcdoktorants
Dr. chem. Linda Kinēna
Zinātniskais konsultants
Prof. Edgars Sūna
Projekta ieviešanas ilgums
30 mēneši
Projekta īstenošanas vieta
Latvijas Organiskās sintēzes institūts
Kopējās projekta izmaksas
111 504,09 EUR (ERAF finansējums – 94 779,16 EUR; valsts budžeta finansējums – 4 460,20 EUR)

Projekta zinātniskais mērķis ir jaunu SARS-CoV-2 proteāžu inhibitoru aktīvāko savienojumu sērijas izveide, izmantojot uz proteīna struktūru balstītu zāļvielu dizainēšanas pieeju.

Paredzētie projekta īstenošanas rezultāti:

  • dalība 4 zinātniskajās konferencēs
  • 1 zinātniskais raksts (IF > 50% no nozares vidējā līmeņa)
  • 1 patenta pieteikums

Publicēts: 12.01.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

  • veikta literatūras izpēte, apkopota informācija un sagatavota prezentācija par SARS-CoV-2 cisteīna proteāzes Mpro struktūru un darbības mehānismu;
  • precizēti izvēlētie fragmenti bioloģiskās aktivitātes noteikšanai uz SARS-CoV-2 Mpro;
  • izstrādātas nepieciešamo fragmentu trans/cis metil-4-etil-1-(metilsulfonil)-5-oksopirolidīna-3-karboksiltāta, (S)-6-amino-2-karbamoil-5-okso-6,7-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazola-3-karbonskābes un 1-benzil-5-metilēn-1,5-dihidro-2H-pirol-2-ona sintēzes shēmas;
  • sintezēts 1,5-dihidro-2H-pirol-2-ona atvasinājums, kas bioloģiskajos testu mērījumos tiks izmantots kā kontroles savienojums;
  • sintezēti trans/cis pirola atvasinājumi – veikta metil 2-brombutirāta alkilēšanas reakcija, ar tai sekojošu pirolidīna cikla saslēgšanas reakciju.
Publicēts: 12.04.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • noskaidroti apstākļi trans/cis pirola atdalīšanai piemēroti hromatogrāfijas apstākļi un veikta šo izomēru atdalīšana;
  • pirazola mērķsavienojuma iegūšanai, veikta pirazola cikla saslēgšanas reakcija, noskaidroti piemērotākie apstākļi aizsarggrupu nošķelšanai un iegūts pirazola amidoatvasinājums;
  • balstoties uz iepriekšējiem rezultātiem par beta-laktāma cikla atvēršanos trifluoretiķskābes un sālsskābes klātienē, uzsākta aizsargāta 6-aminopenicilānskābes atvasinājuma sintēze. Minētā atvasinājuma iegūšanai kā aminofunkcijas aizsarggrupa izvēlēta ftalimīdgrupa, bet karbonskābes funkcijas aizsardzībai gan benzilgrupa, gan para-nitrobenzilgrupa.

Publicēts: 12.07.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • atkārtota pirazolo[1,2a]pirazola atvasinājuma sintēzes shēma no terc-butil (S)-(3-okso-1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirazolidīn-4-il)karbamāta;
  • uzsākta antibiotikas daudzstadiju sintēze. Iegūta (R)-tetrahidrofurān-2-tiokarbonskābe 2 stadiju procesā, kas ietvēra skābes hlorīda iegūšanu no attiecīgās karbonskābes un tai sekojošu tiokarbonskābes nātrija sāls sintēzi;
  • no azetidīna ciklu saturošā būvbloka trietilfosfīta klātienē iegūts penema atvasinājums, no kura tālāk, nošķeļot TBDMS un allilaizsargrupas, iegūta beta-laktāma ciklu saturoša antibiotika.

Publicēts: 12.10.2021.