Selektīvu malārijas treonil-tRNS inhibitoru izveide

Projekta Nr.
1.1.1.1/19/A/019
Projekta zinātniskais vadītājs
Prof. Aigars Jirgensons
Projekta īstenošanas laiks
01.10.2020. – 30.09.2023.
Projekta īstenošanas vieta
Latvijas Organiskās sintēzes institūts, Aizkraukles iela 21, Rīga
Projekta kopējās attiecināmās izmaksas
648 646,00 EUR (ERAF finansējums – 374 917,38 EUR)

Projekta mērķis ir izveidot treonil-tRNS (ThrRS) inhibitorus kā līdersavienojumus pretmalārijas zāļvielu atklāšanai. Šī projekta ietvaros ir paredzēts izveidot sintētiskos ThrRS inhbitorus, kas ir borelidīna mimētiķi un uzrāda augstu selektivitāti attiecība pret cilvēka ThrRS.

Inhbitoru izveidi paredzēts realizēt, izmantojot mūsdienīgas zāļvielu atklāšanas pieejas tādas kā fragmentu metodi, virtuālo augstas caurlaidības skrīningu kā arī zāļvielu dizainu balstoties uz strukturālo informāciju. Līdersavienojuma atklāšanas procesā iegūtos inhbitorus paredzēts tālāk optimizēt, lai sasniegtu malārijas parazīta augšanas inhibīciju šūnu testos, selektivitāti attiecība pret cilvēka ThrRS un zāļvielām nepieciešamās ADME īpašības.

Projektā sadarbosies organiskās ķīmijas, molekulārās modelēšanas, biofizikālās ķīmijas, stukturālās bioloģijas un farmakoloģijas speciālisti. Rezultātā paredzēts iegūt patentējamu līdersavienojumu sēriju, kas izmantojama zāļvielu izveidei, lai ārstētu strauji pieaugošo rezistento malāriju.

Publicēts 31.08.2020.

  • Uzsākta PfThrRS enzīma ekspresijas metodes izveide.
  • Izveidots Pf ThrRS enzīma datormodelis. Daļēji realizēts virtuālais skrīnings, izmantojot komerciāli pieejamo savienojumu un dabasvielu datu bāzes.
  • Veikta komerciāli nepieejamo virtuālā skrīninga trāpījumu sintēzes analīze.
Publicēts: 12.01.2021.

  • Izveidota PfThrRS enzīma ekspresijas metode. Iegūts enzimātiski aktīvs proteīns. Uzsākta cilvēka ThrRS enzīma ekspresijas metodes izveide.
  • Realizēts virtuālais skrīninga 1. raunds pret PfThrRS enzīmu, izmantojot komerciāli pieejamo savienojumu un dabasvielu datu bāzes.
  • Uzsākta refrences inhbitora sintēze.
  • Izveidota PfThrRS enzimātiskās aktivitātes noteikšanas metode.
Publicēts: 09.04.2021.

  • Uzsākts fragmentu skrīnings pret  PfThrRS enzīmu, izmantojot virsmas plazmona rezonanses metodi.  Pirmie PfThrRS enzīma kokristalizācijas mēģinājumi ar borelidīnu.
  • Uzsākts borelidīnam līdzīgo fragmentu dizains, izmantojot datormodelēšanu.
  • Veikta virtuālā skrīninga validēto trāpījumu sintētiskā analīze.
  • Veikts enzimātiskais skrīnings virtuālo trāpījumu aktivitātes noteikšanai un trāpījumu validēšana.
Publicēts: 09.07.2021.

  • Ekspresēts papildus enzīma PfThrRS daudzums bioloģiskajiem testiem un kristalizācijas eksperimentiem. Veikti mēģinājumi realizēt cilvēka ThrRS enzīma ekspresiju.
  • Veikts borelidīnam līdzīgo fragmentu dizains, izmantojot datormodelēšanu.
  • Pabeigta references inhibitora sintēze. Uzsākta trāpijuma #1 fokusētās savienojumu bibliotēkas sintēze struktūras aktivitātes likumsakarību iegūšanai.
  • Veikts enzimātiskais skrīnings uz PfThrRS sintezēto savienojumu aktvitātes noteikšanai.

 

Publicēts: 08.10.2021.

  • Veikti PfThrRS enzīma kristalizācijas mēģinājumi. Par cik SPR metode fragmentu skrīningam izrādījās nepiemērota, uzsākts fragmentu skrīnings ar KMR metodi.
  • Veikta trāpījuma #1 analīze, izmantojot datormodelēšanu. Uz trāpījuma #1 bāzes dizainēta fokusēta savienojumu bibliotēka.
  • Veikta trāpijuma #1 fokusētās savienojumu bibliotēkas sintēze. Uzsākta vienkāršoto borelīdīna analogu sintēze.
  • Veikts enzimātiskais skrīnings uz PfThrRS sintezēto savienojumu aktivitātes noteikšanai. Aktīvākajiem savienojumiem noteiktas IC50 vērtības.

Publicēts: 07.01.2022.