Koronavīrusu metiltransferāžu nsp14 un nsp16 inhibitori kā pretvīrusu zāļvielas

Pētniecības pieteikuma Nr.
1.1.1.2/VIAA/4/20/747
Pēcdoktorants
Dr. chem. Olga Bobiļeva
Zinātniskais konsultants
Prof. Dr. chem. Aigars Jirgensons
Projekta ieviešanas ilgums
30 mēneši
Projekta īstenošanas vieta
Latvijas Organiskās sintēzes institūts
Kopējās projekta izmaksas
111 504,09 EUR (ERAF finansējums – 94 779,16 EUR; valsts budžeta finansējums – 4 460,20 EUR)

Projekta zinātniskais mērķis ir iegūt jaunas koronavīrusu metiltransfēražu nsp 14 un nsp16 inhibitoru klases.

Paredzētie projekta īstenošanas rezultāti:

  • dalība 3 zinātniskajās konferencēs
  • 2  zinātniskie raksti (IF > 50% no nozares vidējā līmeņa)
  • 1 patenta pieteikums

Publicēts: 12.01.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

  • veikta literatūras izpēte par zināmiem koronavīrusu metiltransferāžu inhibitoriem;
  • pamatojoties uz Valsts Pētījumu programmas “Jaunu terapeitisko un profilaktisko līdzekļu izstrāde pret Covid-19 un koronavīrusiem” rezultātiem, ir izvēlēti metiltransferāžu substrāta S-adenozilmetionīna analogi tālākai modificēšanai;
  • izstrādātas metodes 3-(adenoziltio)benzoskābes un 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes atvasinājumu iegūšanai ar papildus aizvietotājiem pie benzola gredzena;
  • pagatavoti mērķsavienojumu sintēzei nepieciešami adenozīna atvasinājumi;
  • iegūti vairāki 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes analogi, kur karbonskābes grupu aizvietojām ar sulfonamīda grupu, hidroksilgrupu, hidroksimetil grupu un citiem iespējamiem bioizostēriem;
  • iegūti 3-(adenoziltio)benzoskābes un 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes analogi ar papildus aizvietotājiem pie benzola gredzena.
Publicēts: 12.04.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • dalība  pasākumā ”Eiropas zinātnieku nakts 2021” tiešsaistes pasākumā ar stenda referātu “Covid-19 zaļu atklāšana”;
  • turpināts darbs pie jaunajiem 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes analogiem. Iegūti savienojumi, kur karbonskābes grupu aizvietojām ar iespējamiem bioizostēriem – metilamīda grupu, metilsulfonamīdu un tetrazolu;
  • iegūtas 3-(adenoziltio)benzoskābes ar metoksi un fenil grupām benzola gredzena 6-vietā, 5-((adenozil)metil)-[1,1'-bifenil]-3-karbonskābes analogi ar papildus hidroksil grupu.

Publicēts: 12.07.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • dalība “56th International Conference on Medicinal Chemistry (RICT 2021)" tiešsaistes konferencē ar stenda referātu “S-adenosyl methionine analogues as potent SARS-CoV-2 methyltransferase inhibitors”;
  • iesākts darbs pie aktīvu savienojumu modificēšanas ribozes un adenīna struktūrdaļās. Iegūts savienojums ar tetrahidrofurānu ribozes vietā. Iegūti adenozīna atvasinājumi ar modifikācijām pie amino grupas ar etil un feniletil aizvietotājiem;
  • iegūts 5-feniletinil-pirollopirimidīnu saturošs 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes analogs;
  • uzsākts darbs pie iespējamām aktīvo savienojumu modifikācijām adenīna 2-vietā.

Publicēts: 12.10.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • atrasti 2-hloroadenozīna atvasinājumu nukleofīlās aizvietošanas reakcijas apstākļi ar amīniem;
  • iegūti 3-((adenoziltio)metil)benzoskābes analogi ar papildus aizvietotājiem adenozīna 2-pozīcijā – aminogrupu, metilaminogrupu, etilēndiamīnu un triazolu;
  • uzsākta 7-deaza-7-iodoadenozīna un benzilamīna Buchwald-Hartwig aminēšanas reakcijas apstākļu izpēte.

Publicēts: 12.01.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • izpētīti 7-deaza-7-iodoadenozīna un benzilamīna Buchwald-Hartwig aminēšanas reakcijas apstākļi ar mērķi iegūt 7-pozīcijā aizvietotus 7-deaza-adenozīna atvasinājumus;
  • iegūti metil un n-oktil 3-(adenoziltiometil)benzoāti un metil 3-(adenoziltio)benzoāts ar mērķi izpētīt šo esteru ietekmi uz savienojuma šūnu caurlaidību;
  • izanalizēti iepriekš iegūto savienojumu struktūras-aktivitātes likumsakarības. Balstoties uz koronavīrusa nsp14 un cilvēka glicīna metiltransferāzes salīdzinājumu, ir izveidotas struktūras ar modifikācijām 3-(adenoziltiometil)benzoskābes sēra vietā, kas potenciāli var selektīvi iedarboties uz koronavīrusa metiltransferāzi. Iesākts darbs pie nepieciešamu izejvielu sintēzes.

Publicēts: 12.04.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • turpināts darbs pie 3-(adenoziltiometil)benzoskābju sulfīda grupas modifikācijām. Pabeigtas sulfoksīdu satorušo mērķsavienojumu sintēzes. Iegūti savienojumi ar isopropilamīnu, fenilamīnu, sulfonu saturošiem linkeriem;
  • no ribozes 7 stadiju sintēzē iegūts 3-(adenoziltiometil)benzoskābes analogs ar triazola linkeru;
  • izmantojot Vitiga reakciju, no izopropilidēnadenozīna 5'-aldehīda iegūts 5'-deoksi-5'-metilēn-adenozīna atvasinājums, ar kuru veikta metatēzes testa reakcija ar mērķi iegūt 3-(adenoziltiometil)benzoskābes analogu ar dubultsaiti saturošu linkeru;
  • veikta literatūras izpēte par sinfungīna analogu iegūšanas metodēm.

Publicēts: 12.07.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • dalība The 3rd Molecules Medicinal Chemistry Symposium 2022 - Shaping Medicinal Chemistry for the New Decade Romā, Itālijā 27.-29. jūlijā ar stenda referātu “3-(Adenosylthio)methyl benzoic acid with modified adenosine as SARS-CoV-2 methyltransferases inhibitors”;
  • iesākts darbs pie publikācijas par iepriekš sintezēto 3-(adenoziltio)benzoskābēm un 3-(adenoziltiometil)benzoskābēm un to atvasinājumiem kā metiltransferāžu inhibitoriem;
  • 14 stadiju sintēzē ir iegūts sinfungīna un 3-adenoziltiometil benzoskābes hibrīds. Aminogrupas stereoselektīvai ievadīšanai ir izmantota Evansa stereoselektīvā alkilēšana un Curtius pārgrupēšanas reakcijas sekvence;
  • dalība 2nd Drug Discovery Conference Rīgā 22.-24. septembrī ar stenda referātu ”Design and synthesis of 3-(adenosylthio)methyl benzoic acid derivatives inhibiting SARS-CoV-2 methyltransferases”, par kuru saņemta stenda referāta balva;
  • iesākta 6 mēnešu mobilitāte Prāgas Organiskās ķīmijas un bioķīmijas institūtā.

Publicēts: 12.10.2022.