Jaunu selēnenzīmu inhibitoru izveide

Projekta mērķis ir izveidot jaunus, patentspējīgus selēnenzīma tioredoksīnreduktāzes inhibitorus kā potenciālus pretvēža līdzekļus.

Pētniecības pieteikuma numurs
1.1.1.2/VIAA/3/19/575
Pēcdoktorants
Dr. chem. Anna Ņikitjuka
Zinātniskais konsultants
Prof. Raivis Žalubovskis
Projekta ieviešanas vieta
Latvijas Organiskās sintēzes institūts
Projekta ieviešanas ilgums
34 mēneši
Projekta kopējās izmaksas
126 372,22 EUR (ERAF finansējums – 107 416,37 EUR; valsts budžeta finansējums – 12 637,21 EUR)

Paredzētie projekta īstenošanas rezultāti:

  • dalība 3 zinātniskajās konferencēs
  • 3 zinātniskie raksti (IF > 50% no nozares vidējā līmeņa)
  • 1 patenta pieteikuma sagatavošana
  • 1 apskatraksts par projekta tēmu

Publicēts: 11.09.2020.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • veikta literatūras analīze par zināmiem un patentētiem tioredoksīnreduktāžu izoformu (TrxR1 un TrsR2) inhibitoriem, to iedarbības mehānismiem un selektivitāti;
  • balstoties uz literatūras datu izpēti, kā piemērotākie potenciālo TrxR1 inhibitoru pētījumu uzsākšanai tika izvēlēti 3,4-dineaizvietoti kumarīna atvasinājumi;
  • piedalīšanās on-line zinātniskajā seminārā “Topicalities in antibacterial drug design” 29.09-30.09.2020;
  • analizējot literatūrā pieejamos analoģiskos iegūšanas ceļus, veikta sintēzes shēmas izstrāde 3,4-dineaizvietotu kumarīnu iegūšanai;
  • veiktas pirmas reakcijas 3,4-dineaizvietotu kumarīnu iegūšanai, izmantojot semi-tioestera metodi katalītiskās bāzes klātienē;
  • noskaidrots, ka iegūto produktu attīrīšanas process ir apgrūtināts ar blakusproduktu veidošanos, kas varēja ietekmēt iznākumu. Izmantojot šo pieeju, tika iegūti un pilnībā noraksturoti 6 mērķa savienojumi.

Publicēts: 11.12.2020.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • balstoties uz literatūras datu izpēti, iesākām kumarīnu sintēzi, izmantojot alternatīvu pieeju. Tika iegūti un noraksturoti vairāki kumarīnu atvasinājumi;
  • ar nolūku paplašināt 3,4-dineaizvietoto kumarīnu klāstu, paralēli tika pārbaudīta metode, balstīta uz fenola atvasinājumu reakciju ar propīnskābi trifluoretiķskābes klātienē. Rezultātā, izmantojot dažādas sintētiskās metodes, tika iegūti un pilnībā noraksturoti 38 jauni kumarīna atvasinājumi;
  • sagatavoti mērķa savienojumu stock-šķīdumi DMSO bioloģiskās aktivitātes noteikšanai;
  • TrxR1 inhibēšanas spēja ar inhibitora koncentrāciju c=0.2mM tika noteikta 28 savienojumiem. Mērījumi tika veikti divos piegājienos, lai samazinātu kļūdas varbūtību;
  • izdarīti provizoriski secinājumi par struktūras-aktivitātes kopsakarībām.

Publicēts: 11.03.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • balstoties uz iepriekš iegūtiem rezultātiem, tiek paplašināta 3,4-dineaizvietotu kumarīnu bibliotēka ar jauniem analogiem, izmantojot iepriekš izstrādātas procedūras. Mērķa savienojumiem bija uztaisīti stock-šķīdumi DMSO un visi sintezētie potenciālie inhibitori tika pakļauti bioloģiskiem testiem, izmantojot komerciāli pieejamu TrxR rekombinēto enzīmu;
  • izpētīta un apkopota literatūra par zināmiem 1,2-ditiolānu atvasinājumiem un bioloģisko aktivitāti pretvēža terapijā. Sintētiskās stratēģijas izstrāde 1,2-ditiolānu atvasinājumu iegūšanai, ko varēja realizēt, izmantojot 3-bromo-2(bromometil)propionskābi kā izejvielu vai vairāku stadiju gaitā modificējot komerciāli pieejamo dietilmalonātu;
  • veiktas pārbaudes reakcijas abu iepriekš izstrādāto stratēģiju pārbaudei. Izmantojot dibromopropionskābi tika iegūts 1,2-ditiolāns (Asparagusic skābe) 50 mg apjomā.

Publicēts: 11.06.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • veikta Asparagusic skābes attīrīšanas procesa optimizēšana, izmantojot Biotage. Piemeklēti un salidzināti dažādi sametināšanas reaģenti ( HATU, EDCI), kas ļauj iegūt 1,2-ditiolāna atvasinājumus ar labākiem iznākumiem. Iegūti divi 1,2-ditiolāna arilsaturošie potenciālie inhibitori;
  • no 2021.gada 7.līdz 9.jūlijam dalība tiešsaistes konferencē "56th International Conference on Medicinal Chemistry (RICT 2021)" ar posteri "’’COUMARIN: SMALL MOLECULES TARGETING THIOREDOXIN SYSTEM";
  • iegūti vairāki 1,2-ditiolāna atvasinājumi, kas satur gan aril-, gan alkilaizvietotājus. Sagatavoti stock-šķīdumi un noteikta bioloģiskā aktivitāte iegūtiem Asparagusic skābes saturošiem savienojumiem. Secināts, ka 1,2-ditiolānu atvasinājumi nav efektīvi Trx inhibitori.

Publicēts: 13.09.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • veikta zinātniskās literatūras izpēte par iespējamiem tioredoksīnreduktāzes inhibitoriem. Balstoties uz iegūtiem teorētiskiem datiem, secināts, ka dabasvielas Santamarine analogiem piemīt augstā bioloģiskā aktivitāte pret TrxR;
  • izplānota 3-metilēnheksahidrobenzofurān-2(3H)-ona sintēzes shēma un uzsākta tās realizēšana;
  • iepriekš iegūto datu apkopošana, abstrakta un postera sagatavošana tiešsaites konferencei The 7th International Electronic Conference on Medicinal Chemistry 2021;
  • veikts darbs pie alternatīvas sintētiskās pieejas izstrādes ar nolūku iegūt Santamarine fragmentu un to analogus ar aktivēto exo-dubultsaiti. Konstatējām, ka exo-dubultsaiti var ievietot sintētiskas pārvērtības sākumā, izmantojot pieejamo metal-3-bromo-2-(bromometil)propanoātu, bāzi un ciklisko ketonu.

Publicēts: 13.12.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • turpināta santamarīna fragmentu un to analogu sintēze;
  • izstrādāta keto-grupas reducēšanas metode, izmantojot CeCl3/NaBH4;
  • sintezēti un pilnīgi noraksturoti vairāki jauni savienojumi, no kuriem 6 vielas ir gala savienojumi, kas tiks izmantoti bioloģiskajos pētījumos;
  • uzsākts darbs pie 3-metilēnhroman-2-ona sintētiskās shēmas izstrādes. Noskaidrots, ka izmantojot Claisen pārgrupēšanu, var iegūt vēlamos starpproduktus ar augstiem iznākumiem, kuri tika pakļauti iekšmolekulārai laktonizēšanas reakcijai.

Publicēts: 11.03.2021.