Jaunu aminoglikozīdu antibiotiku dizains un izstrāde multirezistentu infekcijas slimību ārstēšanai

Pētniecības projekta zinātniskais mērķis ir izstrādāt aktīvu plaša spektra antibakteriālo ribostamicīna analogu pret multirezistentajiem Enterobacteriaceae un Pseudomonas aeruginosa nozokomiālajiem patogēniem. Veiksmīga projekta īstenošanas rezultātā tiks izstrādāts augsti efektīvs plaša spektra antibakteriālais līdzeklis.

Pētniecības pieteikuma numurs
1.1.1.2/VIAA/3/19/586
Pēcdoktorants
Dr. chem. Dmitrijs Lubriks
Zinātniskais konsultants
Prof. Edgars Sūna
Projekta ieviešanas ilgums
36 mēneši
Projekta ieviešanas vieta
Latvijas Organiskās sintēzes institūts
Kopējās projekta izmaksas
133 805,88 EUR (ERAF finansējums – 105 706,68 EUR; valsts budžeta finansējums – 13 380,57 EUR)

Paredzētie projekta īstenošanas rezultāti:

  • dalība 3 zinātniskajās konferencēs
  • 2 zinātniskie raksti (IF > 50% no nozares vidējā līmeņa)

Publicēts 06.05.2020.

Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:

  • veikta literatūras izpēte un apkopota informācija par jauniem rezistences brīviem aminoglikozīdu grupas antibiotiku (AGA) atvasinājumiem un to sintēzes ceļiem;
  • pamatojoties uz iegūtajām zināšanām par AGA sintēzes ceļiem, tika izstrādātas 12 un 13 stadiju sintēzes shēmas, lai iegūtu 3-(5-(dimetilamīno)pentil)-aizvietotus α-D-eritrofuranozes un α-D-ribofuranozes būvblokus;
  • veikts pirmais solis 3. pozīcijā aizvietotas α-D-eritrofuranozes sintēzes shēmā;
  • Mitsunobu reakcijas gaitā no izopropilidēn-aizsargātas α-D-ksilofuranozes tika iegūts 5-O-ftalil-aizvietots α-D-ksilofuranozes starpsavienojums ar augstu iznākumu.

Publicēts: 06.08.2020.

Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:

  • veikta Mitsunobu reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātografijas un kristalizācijas palīdzību (10 g);
  • vairākstadiju sintēzes shēmā no 1,2-O-izopropilidēn-5-O-ftalil-aizvietotas α-D-ksilofuranozes ģenerētā alkoksi-radikāļa β-fragmentēšanās reakcijas rezultātā tika iegūta 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranoze. Efektīvai reakcijas norisei izmantota degāzēta benzola un AIBN/Bu3SnH sistēma, kas ļāva iegūt produktu ar  ļoti augstu iznākumu;
  • veikta alkoksi-radikāļa β-fragmentēšanās reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana (10 g);
  • izmantojot Dess-Martin perjodinānu, veikta testa reakcija 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes hidroksilgrupas oksidēšana 3. pozīcijā.

Publicēts: 06.11.2020.

Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:

  • veikta 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes hidroksilgrupas oksidēšanas reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību (10 g);
  • Griņjāra reaģenta pagatavošana no THP aizsargāta 5-brompentān-1-ola, kuru ieguvām no 5-brompentān-1-ola un 2,3-dihidropirāna, izmantojot katalītisku daudzumu tozilskābes;
  • veikta Griņjāra reaģenta pievienošanas reakcijas karbonilgrupai apstākļu piemeklēšana un optimizācija. Tika izvērtēta temperatūras, Griņjāra reaģenta ekvivalentu daudzuma un tā pievienošanas secības ietekme uz reakcijas gaitu un produkta iznākumu;
  • veikta Griņjāra reaģenta pievienošanas reakcijas karbonilgrupai mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromatogrāfijas palīdzību (5 g), kā arī 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes būvbloka resintēze.

Publicēts: 08.02.2021.

Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:

  • 1,2-O-Izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes 3. pozīcijas hidroksilgrupas aizsargāšanu veicām, vārot izejvielu ar benzoilanhidrīdu un katalītisku DMAP daudzumu, 3 dienas sausā piridinā. Veikta hidroksilgrupas aizsargāšanas reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību (5 g);
  • lai iegūtu 1,2-O-izopropilidēn-3-(5-oksopentil)-α-D-eritrofuranozes aldehīdu, sākotnēji  tika veikta selektīva -OTHP grupas nošķelšana, ko izdevās veikt ar kvantitatīvu iznākumu, izmantojot katalītisku TBAB daudzumu, maisot (5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)pentil) atvasinājumu istabas temperatūrā metanolā. Izmantojot Dess-Martin perjodinānu  kā oksidētāju, attiecīgo 3-(5-hidroksipentil)-α-D-eritrofuranozi pārvērtām par aldehīdu ar 85% iznākumu;
  • sakarā ar pasaules mēroga pandēmiju, ko izraisīja Covid-19, vizīte uz Džordžijas Universitāti (ASV) un mobilitātes ietvaros plānotie darbi tika pārcelti uz nākamo gadu. Darbs turpinās OSI laboratorijā.

Publicēts: 07.05.2021.

Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • 1,2-O-izopropilidēn-3-(5-oksopentil)-α-D-eritrofuranozes aldehīdam sekojoši veicām reducējošo aminēšanas reakciju ar dimetilamīnu un NaBH(OAc)3, iegūstot attiecīgo dimetilamīna atvasinājumu ar labu iznākumu ;
  • veikta 1,2-aizsargāta diacetil-α-D-eritrofuranozes atvasinājuma sintēzes mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību;
  • uzsākta poli-aizsargāta apramecīna sintēze. Šim nolūkam apramecīna sulfāta brīvās aminogrupas pārvēršam par azīdogrupām, izmantojot vara sulfāta katalizēto reakciju ar trifluormetānsulfonilazīdu;
  • veikta poli-aizsargāta apramecīna sintēzes mērogošana un iegūta produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību.

Publicēts: 09.08.2021.

Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • 1,3,2`,4``-tetraazīdo-apramecīna iekšmolekulāru karbamātu ieguvām no Cbz-N-metil aizsargāta apramecīna,  iekšmolekulārā ciklizācijas reakcijā ar nātrija hidrīdu;
  • iegūtā oksazolidinona apstrāde ar benzoilhlorīdu piridīnā nodrošināja selektīvu apramecīna hidroksīlgrupu aizsargāšanu ar labu iznākumu.

 Publicēts: 08.11.2021.

Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • uzsākta glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas optimālu apstākļu piemeklēšana un optimizācija starp poli-aizsargātu apramicīnu un 1,2-aizsargātu diacetil-α-D-eritrofuranozes atvasinājumu;
  • glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas apstākļu optimizešanā izvērtējām: temperatūras, dažādu molekulāro sietu, dažādu Luisa skābju un to ekvivalentu daudzumu ietekmi uz reakcijas gaitu, produkta iznākumu un norises laiku;
  • optimālos glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas apstākļos  veicām 3 jaunu poliglikozīdu produktu sintēzi 100-500mg mērogā;
  • veikta iegūto produktu anomēru atdalīšana un attīrīšana ar apgrieztās fāzes AEŠH palīdzību un to struktūras pierādīšanas ar 2D KMR palīdzību.

Publicēts: 08.02.2022.

Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • veicām visu aizsarggrupu noņemšanu, vispirms karsējot attiecīgos poliglikozīdus ar nātrija sārmu un pēc tam veicot hidrogenēšanu, izmantojot Pd/C kā katalizatoru, iegūstot gala produktus heksaacetāta un heptaaceāta formā;
  • kopumā trīs apramicīna - pseido paromomicīna hibrīdi tika iegūti 19 soļu lineārajā sintēzes ceļā ar kopējo  iznākumu 0.9%;
  • izmantojot hibrīdu savienojumu stratēģiju un sintezēto apramicīna - pseido paromomicīna hibrīdu savienojumu bioaktivitātes datus, veicām jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu dizainu un to struktūru (docking) savietojamību ar baktērijas ribosomu aktīvu kabatu, izmantojot datormodelēšanu;
  • uzsākta jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu sintēze.

Publicēts: 09.05.2022.