Jauni metaloenzīmu inhibitori kā pretvēža vielas

Projekta mērķis –  izveidot jaunus, patentspējīgus selektīvus ogļskābes anhidrāzes  9. un 12. izoformas inhibitorus kā potenciālus pretvēža līdzekļus.

PēcdoktorantsDr. chem. Jekaterīna Ivanova
Zinātniskais konsultantsProf. Raivis Žalubovskis

Paredzētie projekta īstenošanas rezultāti:

  • dalība 3 zinātniskajās konferencēs
  • 3 zinātniskie raksti (IF > 50% no nozares vidējā līmeņa)
  • 1 patenta pieteikuma sagatavošana
Pētniecības pieteikuma numurs1.1.1.2/VIAA/3/19/576
Projekta ieviešanas vietaLatvijas Organiskās sintēzes institūts
Projekta ieviešanas ilgums36 mēneši
Kopējās projekta izmaksas133 805,88 EUR
(ERAF finansējums – 113 734,98 EUR; valsts budžeta finansējums – 13 380,57 EUR)

Publicēts 24.03.2020.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • veikta literatūras izpēte un apkopotas publikācijas par benzoksatiazīna-2,2-dioksīda atvasinājumu sintēzi;
  • Benz[1,2,3]oksatiazīna-2,2-dioksīda atvasinājumu iegūšanai izmantota 2-hidroksibenzaldehīda atvasinājumu reakcija ar hlorsulfonilamīdu. Šādi iegūta virkne dažādās pozīcijās aizvietoto benzoksatiazīna-2,2-dioksīda atvasinājumu bioloģiskās aktivitātes testu veikšanai;
  • Uzsākts darbs pie 4-metilbenz[1,2,3]oksatiazīna-2,2-dioksīda atvasinājumu sintēzes 2-hidroksiacetofenona atvasinājumu reakcijā ar hlorsulfonilamīdu.

Publicēts: 25.06.2020.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • turpināts darbs pie 4-metilbenz[1,2,3]oksatiazīna-2,2-dioksīda atvasinājumu sintēzes 2-hidroksiacetofenona atvasinājumu reakcijā ar hlorsulfonilamīdu;
  • sintezēta virkne 4-metilbenz[1,2,3]oksatiazīna-2,2-dioksīda atvasinājumu bioloģiskās aktivitātes testu veikšanai;
  • pārbaudīts, ka, izmantojot iepriekšminēto metodi, ir iespējams iegūt arī benzoksatiazīna-2,2-dioksīda 5. pozīcijā aizvietotus atvasinājumus;
  • uzsākta 5-aizvietotu benzoksatiazīna-2,2-dioksīda atvasinājumu sintēze no fenilkarbaldehīdiem. Fenilkarbaldehīdu sintēzei izmantota Suzuki reakcija starp aizvietotām fenilborskābēm un 2-brom-6-hidroksibenzaldehīdu.

Publicēts: 21.09.2020.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • turpināta 5 aizvietoto benzoksatiazīna-2,2-dioksīda atvasinājumu sintēze no fenilkarbaldehīdiem, iegūta virkne 5-aril-benzoksatiazīna-2,2-dioksīdu. Pārbaudīts, vai no 7 vietā aizvietotajiem fenilkarbaldehīdiem ciklizācijas reakcijā ar hlorsulfonamīdu ir iespējams iegūt 7-aril-benzoksatiazīna-2,2-dioksīdus;
  • Suzuki reakcijā sintezēta rinda 7 vietā aizvietoto fenilkarbaldehīdu, un no tiem ciklizācijas reakcijā iegūta virkne 7-aril-benzoksatiazīna-2,2-dioksīdu. Uzsākta 8 vietā arilaizvietoto fenilkarbaldehīdu sintēze;
  • Suzuki reakcijā sintezēta rinda 8 vietā aizvietoto fenilkarbaldehīdu, un no tiem pēc iepriekš atstrādātās metodes iegūta virkne 8-aril-benzoksatiazīna-2,2-dioksīdu. Pētīta literatūra par tiofēna fragmentu saturošajiem sulfonamīdiem, veikta retrosintētiskā analīze, izstrādātas aromātisko sulfonamīdu sintēzes shēmas.

Publicēts: 21.12.2020.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • veikti eksperimenti ar mērķi aizsargāt sulfonamīda grupu 5 bromtiofēn-2-sulfonamīda molekulā. Reakcijās izmēģinātas vairākas aizsarggrupas, taču aizsargātiem savienojumiem reaģējot ar arilpinakolborātiem, nevienā gadījumā netika novērota produkta veidošanās, bet izdalīta tikai dehalogenēta izejviela;
  • meklētas citas stratēģijas produktu iegūšanai, analizēta literatūra. Veikta aizsargāto 5 bromtiofēn-2-sulfonamīdu Suzuki reakcija, pinakolborātu vietā izmantojot arilborskābes. Izmantoti dažādi katalizatori;
  • veikta literatūras izpēte un apkopotas publikācijas par 5-bromtiofēn2 sulfonamīda reakcijām ar trifluorborāta sāļiem. No 1-(4-bromfenil)naftalīna Suzuki reakcijā iegūts attiecīgais pinakolborāts, no kura savukārt – trifluorborāta sāls. Tas iesaistīts reakcijā ar 5 bromtiofēn-2-sulfonamīdu, kā rezultātā izdalīts un attīrīts pirmais galaprodukts aromātisko sulfonamīdu rindā. Sintēze atkārtota lielākā skalā.

Publicēts: 19.03.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • veikta naftalēn-2-il- aizvietotā tiofēn-2-sulfonamīda, bifenil-3-sulfonamīda un bifenil-4-sulfonamīda sintēze, kas norit piecās stadijās. Naftalīn-1-borskābei reaģējot ar 3-metil-4-bromfenolu Suzuki-Miyaura reakcijas apstākļos, iegūts attiecīgs fenols, kas pakļauts triflēšanai, triflil- atvasinājums savukārt pārvērsts par pinakolboronātu, no pinakolboronāta iegūts trifluorborāta sāls, un tad sāls reakcijās ar 5-brom-2-tiofēnsulfonamīdu vai 3-/4-brombenzolsulfonamīdiem iegūti trīs galaprodukti;
  • dalība pasākumā „Eiropas Zinātnieku Nakts 2021” ar stenda referātu „Pretvēža līdzekļu izstrāde” (30.04.2021.);
  • atkārtotas naftalēn-2-il- aizvietotā tiofēn-2-sulfonamīda, bifenil-3-sulfonamīda un bifenil-4-sulfonamīda piecu stadiju sintēzes. Produkti iegūti lielākā daudzumā, veiktas nepieciešamās analīzes starpproduktu un gala produktu raksturošanai (KMR, HRMS, IR). No 3- un 4-brombenzolsulfonamīdiem iegūti attiecīgie pinakolboronāti, lai pārbaudītu, vai tiofēn-2-sulfonamīdus un benzolsulfonamīdus var sintezēt nevis no trifluorborāta sāļiem, bet gan bromīdu reakcijās ar pinakolboronātiem, kas samazinātu stadiju skaitu un līdz ar to produktu iegūšanai nepieciešamo laiku un izmaksas;
  • no komerciāli pieejamā 1-(4-bromfenil)naftalīna un 3- vai 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolān-2-il)-benzolsulfonamīdiem Suzuki reakcijā iegūti vēl divi gala produkti, veikta to raksturošana (KMR, HRMS, IR).

Publicēts: 19.06.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • no 2,5-dibrom-3-metilpiridīna iegūta 5-brom-3-metil-(2-piridīnil)-borskābe, tā iesaistīta reakcijā ar 4-bromhinolīnu, iegūtā bromīda Suzuki reakcijās ar 3- un 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolān-2-il)-benzolsulfonamīdiem izdalīti divi gala produkti. Arī šajā gadījumā blakusproduktu veidošanās dēļ iznākumi bija zemi un sintēzi bija nepieciešams atkārtot. Veikta produktu raksturošana.
  • dalība virtuālajā konferencē 56th International Conference on Medicinal Chemistry (RICT 2021) ar stenda referātu „5-Aryl derivatives of thiophene-2-sulfonamide as inhibitors of tumor-related carbonic anhydrases IX and XII” (07.-09.07.2021.).
  • Stenda referāta sagatavošana konferencei XXVI International Symposium on Medicinal Chemistry (EFMC-ISMC 2021).
  • dalība virtuālajā konferencē XXVI International Symposium on Medicinal Chemistry (EFMC-ISMC 2021) ar stenda referātu „Aromatic and heteroaromatic sulfonamides as inhibitors of carbonic anhydrases – synthesis and biological evaluation” (29.08.-02.09.2021.);
  • no hinolīna atvasinājuma un 4-brom-3-metilfenola iegūts 3-metil-4-(hinolīn-5-il)fenols, veikta tā triflēšana, un mēģināts pārvērst triflil- atvasinājumu par pinakolboronātu.

Publicēts: 20.09.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • iegūti vairāki aril- un hetaril- halogenīdi un pseidohalogenīdi, veiktas to reakcijas ar pinakoldiboronātu, taču produkti neveidojās, līdz ar to meklētas alternatīvas šīm sintēzes shēmām, pētīta literatūra;
  • veikti 5-bromtiofēn-2-sulfonamīda modificēšanas eksperimenti, mēģinājums iegūt 5-bromtiofēn-2-sulfonamīda borskābi izrādījās neveiksmīgs;
  • mēģināts arī iegūt neaizsargāta tiofēna sulfonamīda pinakolborātu, taču arī šajā gadījumā produkts netika iegūts. Pinakoldiboronāta vietā izmantots pinakolborāns, reakcija veikta zemākā temperatūrā, taču arī šajā gadījumā izdalīts dehalogenēšanas produkts;
  • neaizsargāta tiofēna sulfonamīda pinakolborātu tomēr izdevās sintezēt, reakciju veicot zem spiediena. Tas deva iespēju sintezēt virkni gala produktu. Vairāku stadiju sintēzē iegūti septiņi gala produkti, zemo iznākumu dēļ veikta to resintēze, veikta produktu raksturošana.

Publicēts: 20.12.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • pētīta literatūra par imidazolidīn-2,4-diona (hidantoīna) grupu kā Zn saistošo grupu saturošajiem CA inhibitoriem, kā arī literatūra par hidantoīna atvasinājumu sintēzi, izstrādātas sintēzes shēmas;
  • dalība virtuālajā konferencē 3rd Alpine Winter Conference on Medicinal and Synthetic Chemistry ar stenda referātu „Synthesis and biological evaluation of the inhibitors of tumor-related carbonic anhydrases” (24. - 28.01.2022.);
  • uzsākta trīs mēnešu attālinātā mobilitāte ar ārzemju partneri (Florences Universitāte, Florence, Itālija, prof. C.T.Supuran);
  • OSI mājaslapā publicēts populārzinātnisks raksts par projekta ideju un konceptu plašai Latvijas sabiedrības daļai;
  • iesākta publikācijas rakstīšana un sagatavošana iesniegšanai.

Publicēts: 18.03.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • pabeigta trīs mēnešu attālinātā mobilitāte ar ārzemju partneri (Florences Universitāte, Florence, Itālija, prof. C.T.Supuran);
  • no komerciāli pieejamās 4-bromfenilurīnvielas reakcijā ar hloracetilhlorīdu iegūts attiecīgs atvasinājums un veikta tā ciklizācija bāziskā vidē, iegūstot pirmo būvbloku imidazolidīn-2,4-diona atvasinājumu sintēzei;
  • no 3-bromfenilizocianāta reakcijā ar amonjaku iegūta 3-bromfenilurīnviela, veikta tās reakcija ar hloracetilhlorīdu un sekojošā ciklizācija bāziskā vidē;
  • veikti eksperimenti arī tiofēna ciklu saturošo būvbloku sintēzei, taču pagaidām tie nav izdevušies, un tiek piemeklēti apstākļi un pētītas alternatīvās sintēzes shēmas.

Publicēts: 17.06.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās darbības:

 

  • pabeigta pirmās un uzsākta vēl divu publikāciju rakstīšana un sagatavošana iesniegšanai;
  • stenda referāta sagatavošana konferencei Drug Discovery Conference 2022;
  • 3 stadiju sintēzē iegūta N-[4'-(1-naftil)-1,1'-bifenil-4-il]urīnviela. Veikta tās reakcija ar hloracetilhlorīdu, un sekojošā ciklizācija sārmainā vidē. Rezultātā iegūts pirmais galaprodukts - 1-[4'-(1-naftil)-1,1'-bifenil-4-il]imidazolidīn-2,4-dions, veikta produkta raksturošana;
  • 4 stadiju sintēzē iegūta N-(3'-metil-4'-hinolīn-5-il-1,1'-bifenil-4-il)urīnviela, tā  pakļauta reakcijai ar hloracetilhlorīdu un saciklizēta par imidazolidīn-2,4-diona atvasinājumu. Veikta produkta raksturošana;
  • 5 stadiju sintēzē iegūta N-[3'-metil-4'-(1-naftil)-1,1'-bifenil-4-il]urīnviela. Veikta tās reakcija ar hloracetilhlorīdu, un sekojošā ciklizācija sārmainā vidē, veikta produkta raksturošana;
  • vairāku stadiju sintēzē iegūti vēl seši aromātiskie un heteroaromātiskie halogenīdi, kuri tiks iesaistīti reakcijā ar urīnvielas atvasinājumu un tad ciklizēti, lai iegūtu imidazolidīn-2,4-diona atvasinājumus.

Publicēts: 17.09.2022.