Hirālu /frustrated/ Luisa skābju pāru sintēze un pielietojums asimetriskajā katalīzē

Projekta Nr.
1.1.1.1/19/A/001
Projekta īstenošanas laiks
01.04.2019. – 30.09.2021.
Finansējuma saņēmējs
Latvijas Organiskās sintēzes institūts
Projekta īstenošanas vieta
Aizkraukles iela 21, Rīga
Projekta kopējās izmaksas
128802,24 EUR, no kuriem ERAF finansējums ir 109481,90 EUR

Projektā plānots pētīt uz frustrated Luisa skābju pāru (FLP) bāzētu hirālu katalizatoru dizainu, sintēzi un katalītisko pielietojumu. Projekta rezultātā plānots iegūt vairākus jaunas klases (FLP) hirālos katalizatorus izmantošanai enantiosektīvās hidrogenēšanas un hidrosililēšanas reakcijās.

Tā kā šīs klases savienojumi ir vieglāk iegūstami un lētāki par šobrīd hirālajā katalīzē izmantotajiem pārejas metālu elementu savienojumiem, tiem ir ļoti liels pielietojuma potenciāls.
Tāpat plānots izpētīt iegūto jauno hirālo katalizatoru pielietojumu enentioselektīvās Ireland-Claisen reakcijās.

Plānotas 2 projekta darbības:
1. Hirālu FLP sintēze, sākotnējais novērtējums un savienojumu bibliotēkas sintēze;
2. Katalītiskas enentioselektīvas Ireland-Claisen reakcijas pētījumi.

Publicēts: 01.07.2019.

Projekta atskaites

Pirmo piecu mēnešu laikā  tika sagatavoti prekursori un starpprodukti hirālu, intramolekulāru frustrētu Luisa (Lewis) pāru iegūšanai.  Uzsintezēti  izejmateriāli Airlenda-Klaizena (Ireland-Claisen) un Vittiga (Wittig) pārgrupēšanās reakciju veikšanai un veikti sākotnējie eksperimenti  ar šīm divām metodēm, izmantojot ahirālus intermolekulārus frustrētus Luisa pārus.

Publicēts: 30.09.2019.

Lai noskaidrotu frustrated Luisa skābju–bāzu pāru darbības mehānismu sigmatropās pārgrupēšanās reakcijās un uz iegūto zināšanu bāzes optimizētu katalizatora struktūru, nodrošinot pēc iespējas plašāku pielietojamo katalizatoru klāstu, kā Luisa skābe izmantots tris(pentafluorfenil)borāns B(C6F5)3, bet bāze –  dažādi slāpekli saturoši heterocikliski savienojumi. Kā modeļreakcijas izvēlētas Manniha reakcija, [2,3]- vai [3,3]-sigmatropā pārgrupēšanās un Moritas–Beilisa–Hilmana reakcija.

Vairumā pētīto ķīmisko pārvērtību kā katalizators izmantots Luisa skābes–bāzes pāris, ko veido B(C6F5)3 un 1,2,2,6,6-pentametilpiperidīns (PMP). Tas ļāvis veikt Manniha reakciju, kā izejvielu izmantojot tetralonu (pKa = 24.7 (DMSO)), un vēlamais produkts iegūts ar 26% iznākumu. Izejvielu, kuru pKa vērtība pielīdzināma tetralona pKa vērtībai vai ir zemāka, gadījumā katalizators B(C6F5)3–PMP nav ļāvis iegūt ne Manniha reakcijas produktus, ne [2,3]- vai [3,3]-sigmatropās pārgrupēšanās produktus, turklāt Luisa bāzes maiņa nav veicinājusi pētīto reakciju norisi. Pārbaudīta arī katalizatora B(C6F5)3–PMP darbība aza-[2,3]-Vitiga un [3,3]-Airlenda–Klaizena pārgrupēšanās reakcijās, kuru vēlamie produkti nav iegūti. Tas norādījis uz nepieciešamību noskaidrot, vai izmantotais Luisa skābes–bāzes pāris ir spējīgs nodrošināt enolāta veidošanos no pētītajām izejvielām un vai gadījumā, ja enolāts veidojas, nav traucēta tā tālāka iesaistīšanās pārgrupēšanās procesā. Kaut gan mēģinājumi pierādīt B-enolātu veidošanos, to pārvēršot sililenolēterī, bijuši neveiksmīgi, metilakrilāta un N-mezitilpirolidīna sekmīga kondensācija katalizatora B(C6F5)3–PMP klātienē tomēr apliecinājusi, ka izvēlētie  pētāmo reakciju apstākļi ir adekvāti. Pārbaudīta arī uz B(C6F5)3 balstītu frustrated Luisa skābes–bāzes pāru izmantošanas iespēja Moritas–Beilisa–Hilmana reakcijā, tomēr vēlamais produkts nav ticis iegūts.

Publicēts:01.06.2020.

Lai noskaidrotu iemeslus, kāpēc iepriekš veikto sigmatropo pārgrupēšanos rezultātā nav izdevies iegūt vēlamos reakciju produktus, veikti tālāki pētījumi, izmantojot Luisa skābes tris(pentafluorfenil)borānu B(C6F5)3 vai (i-Pr)3SnOTf un bāzes – 1,2,2,6,6-pentametilpiperidīnu (PMP), N-metilpiperidīnu (NMP) vai 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ēnu (DBU). Kā modeļreakcijas izvēlētas Manniha reakcija un [2,3]-sigmatropā pārgrupēšanās.

Pamatojoties uz katalizatora optimizācijas sākotnējiem rezultātiem, pētītajās ķīmiskajās pārvērtībās izmantots Luisa skābes–bāzes pāris, ko veido B(C6F5)3 un PMP. Tas ļāvis veikt Manniha reakciju, kā izejvielas izmantojot 2-(cinnamiloksi)-1-(4-hlorfenil)etān-1-onu un (E)-N-benzilidēn-4-metilbenzosulfoamīdu, tomēr starpprodukta – B-enolāta pārgrupēšanās norise nav konstatēta, kas mudinājis domāt, ka bora atoms pilnībā saistīts ar skābekļa atomu. Tādējādi kā nākamā pētāmā reakcija izvēlēta ar oglekļa atomu saistīta enolāta transmetalēšana. Balstoties uz literatūrā pieejamo informāciju, veikta 2-(cinnamiloksi)-1-(4-hlorfenil)etān-1-ona [2,3]-sigmatropas pārgrupēšanās apstākļu optimizācija un, izmantojot katalītisku sistēmu (i-Pr)3SnOTf–PMP, iegūts vēlamais reakcijas produkts. Skaidrots arī reakcijas iespējamais mehānisms. Tā kā izejvielas ar atšķirīgu struktūru tomēr nav ļāvušas iegūt atbilstošos produktus, veikta katalizatora struktūras modificēšana. Iegūtie rezultāti liecina, ka mehānismā piedāvātā starpsavienojuma O–Sn saites šķelšana, procesā iesaistoties katalizatoram, tomēr nav sekmīgas [2,3]-sigmatropas pārgrupēšanās galvenais posms.

Publicēts: 31.08.2020.

Kā modeļreakciju izmantojot (Z)-2-(cinnamiloksi)-1-(4-hlorfenil)vinilacetāta [2+3]-pārgrupēšanos, veikta iepriekšējos pētījumos noskaidrotā potenciālā katalizatora Bu3SnOMe struktūras optimizācija. Variējot reakcijas temperatūru, laiku, kā arī katalizatora struktūru, noskaidrots, ka enantioselektīvas [2+3]-pārgrupēšanās reakcijā varētu tikt izmantots hirāls 3,3’-aizvietots binaftilfragmentu saturošs katalizators (vispārīgā formula – [Sn]*ROMe).

Publicēts: 30.11.2020.

Kā modeļreakciju izmantojot (Z)-2-(cinnamiloksi)-1-(4-hlorfenil)vinilacetāta [2+3]-pārgrupēšanos, veikta iepriekšējos pētījumos noskaidrotā potenciālā katalizatora Bu3SnOMe struktūras optimizācija. Variējot reakcijas temperatūru, laiku, kā arī katalizatora struktūru, noskaidrots, ka enantioselektīvas [2+3]-pārgrupēšanās reakcijā varētu tikt izmantots hirāls 3,3’-aizvietots binaftilfragmentu saturošs katalizators (vispārīgā formula – [Sn]*ROMe).

Publicēts: 01.03.2021.

Lai pabeigtu iepriekš uzsāktos pētījumus, veikta [2,3]-pārgrupēšanās reakcija, izmantojot ahirālus katalizatorus Bu2ArSnOMe, kā arī uzsākta hirāla, uz (R)-BINOL struktūru bāzēta katalizatora sintēze. Saskaņā ar saņemto projekta vidusposma atskaites izvērtējumu un atbilstoši veiktajām izmaiņām tālākajā zinātniskā darba plānā uzsākta 2-azanorbornāna fragmentu saturoša FLP sintēze, kurā no plānotajām 10 sintēzes stadijām ir izpildītas 7 stadijas.

Publicēts: 01.06.2021.

Izpētot pieejamo zinātnisko literatūru ir izstrādāts vairāku potenciālo FLP dizains, no kuriem izvēlēti perspektīvākie savienojumi un ar labiem rezultātiem veikta to ķīmiskā sintēze. Veikts iegūto savienojumu sākotnējai novērtējums kā modeļreakciju izmantojot imīnu hidrogenēšanas reakciju.

Pēc sākotnējās analīzes, izvērtējot potenciālos ieguvumus un iegūto FLP piemērotību dažādiem reakcijas apstākļiem, pētījumi Ireland-Claisen (IC) pārgrupēšanās reakcijās tika aizstāti ar pētījumiem par FLP pielietojumu imino-Manniha kondensācijas reakcijās. Tika veiktas un salīdzinātas vairākas reakcijas, veikta reakcijas apstākļu optimizēšana un iegūti rezultāti ar labiem iznākumiem, bet zemu stereoselektivitāti.

 

Publicēts: 31.08.2021.

30.09.2021. projekta īstenošana noslēgusies.

 

Pētot uz FLP bāzētu hirālu katalizatoru dizainu, sintēzi un katalītisko pielietojumu tika secināts, ka šāda veida katalizatori kopumā uzlabo ķīmisko reakciju iznākumus, bet reakciju zemā stereoselektivitāte liek izdarīt secinājumu, ka konkrētie uzsintezētie FLP nav perpektīvi kā hirālie katalizatori.

 

Publicēts: 30.09.2021.