Garķēžu acilkarnitīni kardiovaskulārajās saslimšanās: jauni zāļu mērķi un diagnostiskās iespējas

Projekta Nr.
1.1.1.1/20/A/009
Projekta zinātniskais vadītājs
Prof. Maija Dambrova
Projekta īstenošanas laiks
01.01.2021. – 30.11.2023.
Projekta īstenošanas vieta
Latvijas Organiskās sintēzes institūts, Aizkraukles iela 21, Rīga
Projekta kopējās izmaksas
800 219,02 EUR
Projekta kopējās attiecināmās izmaksas
779 219,02 EUR (ERAF finansējums: 490 907,98 EUR; privātais finansējums 288 311,04 EUR)

Projekta mērķis ir atrast jaunu uz mitohondrijiem mērķētu zāļu kandidātvielu sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai, izmantojot inhibētu trimetillizīna dioksigenāzes (TMLD; EC 1.14.11.8) aktivitāti un pazeminātus garķēžu acilkarnitīnu (LCAC) līmeņus.

Projekta sākumpunkts ir mūsu nesen izstrādātā trimetillizīna hidroksilāzes, epsilona izgrieztā gēna (TMLHE KO) eksperimentālā modeļa peles, kurām sirdis un mitohondriji ir aizsargāti pret išēmijas-reperfūzijas bojājumiem un miokarda infarktu, un tām ir mazāka nosliece uz augstu tauku diētas izraisītu insulīna rezistenci.Projekta īstenošana paredz jaunu lizīna atvasinājumu sintēzes metožu izstrādi, ar struktūras-aktivitātes attiecību pētījumiem virzītus meklējumus zāļu kandidātvielai, kas būtu pirmais līdz šim atklātais TMLD inhibitors, kā arī acilarnitīnu profila analīzi klīniskajos paraugos. 

Šī projekta rezultātā iegūtie eksperimentālie un teorētiskie atklājumi veicinās izpratni par paaugstinātu LCAC līmeņu patofizioloģisko nozīmi, TMLD inhibitoru kā LCAC līmeņu pazeminošu līdzekļu darbības mehānismu, un veidos pamatu jaunu uz mitohondrijiem mērķētu zāļu izstrādei sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai.

Publicēts 02.03.2021.

  • Izstrādāta sintēzes metodoloģija, lai iegūtu lizīna atvasinājumus ar modificētiem amonija aizvietotājiem: Viljama reaģenta alkilēšana ar dijodbutānu, kam seko iegūtā starpsavienojuma reakcija ar amīnu un secīga aizsarggrupas eliminēšana.
  • Uzsākts darbs pie mērķsavienojumu sintēzes, kurus plānots iegūt kā L- un D-izomērus.
  • Tiek izstrādāta metode sintezēto savienojumu aktivitātes pārbaudēm in vitro.

Publicēts: 01.04.2021.

Lai izstrādātu jaunas trimetillizīna dioksigenāzes (TMLD) inhibitoru molekulas saskaņā ar struktūras-aktivitātes pētījumu rezultātiem, sintezēti 20 savienojumi, kam tiek pārbaudīta TMLD aktivitāte izstrādātajā in vitro testā, ar UPLC/MS/MS metodi mētot trimetillizīna hidroksilēšanos. Atsevišķi jaunie savienojumi inhibē TMLD mazmikromolārā koncentrāciju diapazonā. Uzsākti eksperimenti, pētot garķēžu acilkarnitīnu lomu insulīna rezistences attīstībā augstas tauku diētas izraisītas aptaukošanās modelī.

Publicēts: 01.07.2021.