Adrenerģisko receptoru ligandi metabolisko saslimšanu ārstēšanai

Pētniecības pieteikuma Nr.
1.1.1.2/VIAA/4/20/755
Pēcdoktorants
Dr. rer.nat. Linda Supe
Zinātniskais konsultants
Prof. Edgars Sūna
Projekta ieviešanas ilgums
30 mēneši
Projekta īstenošanas vieta
Latvijas Organiskās sintēzes institūts
Kopējās projekta izmaksas
111 504,09 EUR (ERAF finansējums – 94 779,16 EUR; valsts budžeta finansējums – 4 460,20 EUR)

Projekta zinātniskais mērķis ir tādu savienojumu izstrāde, kas vienlaikus stimulē β2- un  β3- adrenerģisko receptorus (AR).

Paredzētie projekta īstenošanas rezultāti:

  • dalība 4 zinātniskajās konferencēs
  • 1 zinātniskais raksts (IF > 50% no nozares vidējā līmeņa)
  • 1 patenta pieteikums

Publicēts: 12.01.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

  • veikta literatūras izpēte un apkopota jaunākā informācija par β2- un  β3- adrenerģisko receptoru ligandiem un to sintēzes ceļiem. Veikta mono- un biciklisko β-aminospirtu sintēzes shēmu detalizācija;
  • izvēlēta shēma hirālu 2,5-aizvietota pirolidīna atvasinājumu iegūšanai. Izstrādāta un optimizēta (trans-4-metoksicikloheksil)metilmagnija bromīda 5 soļu sintēze;
  • veikti pirmie soļi hirālu 2,5-aizvietota pirolidīna atvasinājumu iegūšanas shēmā. Tika veikta  Boc-D-metilpiroglutamāta cikla atvēršana ar (trans-4-metoksicikloheksil)metilmagnija bromīdu un tai sekojošas ciklizēšanas un reducēšanas reakcijas, iegūstot hirālus cis- un trans- 2,5-aizvietotus pirolidīna starpsavienojumus;
  • veiktas cis-2,5-aizvietotu pirolidīna starpsavienojumu pārvērtības: estera grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša Grinjāra reaģentu  pievienošana. Veikta iegūto syn- un anti- diastereomēru atdalīšana.
Publicēts: 12.04.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • veiktas trans-2,5-aizvietotu pirolidīna starpsavienojumu pārvērtības: estera grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša Grinjāra reaģentu  pievienošana;
  • nolūkā veikt plašākus bioloģiskos pētījumus atkārtoti sintezēts iepriekš iegūtais 3-fluorfenil atvasināts beta-aminospirts ar cis-2,5-aizvietota pirolidīna motīvu;
  • ar mērķi uzlabot mērķa savienojumu metabolisko stabilitāti, uzsākta 2,5,5-aizvietotu pirolidīnu sintēze: pētīta divu dažādu aizvietotāju secīga ievade pirolidīna cikla 5. pozīcijā.
  • noskaidrots, ka otra ievadītā grupa atrodas trans pozīcijā attiecībā pret aizvietotāju pirolidīna cikla 2. pozīcijā. Nolūkā iegūt otru diastereomēru, veikti pētījumi, mainot  metālorganisko reaģentu pievienošanas secību.

Publicēts: 12.07.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

 

  • veiktas 2,5,5-aizvietotu pirolidīnu starpsavienojumu pārvērtības: N-aizsarggrupas maiņa no Bn uz Boc, TBS grupas noņemšana, spirta grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša 3-fluorfenilmagnija bromīda pievienošana;
  • lai uzlabotu mērķa savienojumu selektivitāti attiecībā uz beta3-adrenerģiskajiem receptoriem, uzsākti pētījumi pirolidīna 5. pozīcijas aizvietotāju dažādošanai;
  • pētīta selektīva alkēna reducēšana un sekojoša pirolidīna cikla saslēgšana;
  • pētītas alternatīvas pirolidīna cikla saslēgšanas metodes, kas būtu piemērotas skābes jūtīgiem substrātiem.

Publicēts: 12.10.2021.