Adrenerģisko receptoru ligandi metabolisko saslimšanu ārstēšanai

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• veikta literatūras izpēte un apkopota jaunākā informācija par β2- un  β3- adrenerģisko receptoru ligandiem un to sintēzes ceļiem. Veikta mono- un biciklisko β-aminospirtu sintēzes shēmu detalizācija;
• izvēlēta shēma hirālu 2,5-aizvietota pirolidīna atvasinājumu iegūšanai. Izstrādāta un optimizēta (trans-4-metoksicikloheksil)metilmagnija bromīda 5 soļu sintēze;
• veikti pirmie soļi hirālu 2,5-aizvietota pirolidīna atvasinājumu iegūšanas shēmā. Tika veikta  Boc-D-metilpiroglutamāta cikla atvēršana ar (trans-4-metoksicikloheksil)metilmagnija bromīdu un tai sekojošas ciklizēšanas un reducēšanas reakcijas, iegūstot hirālus cis- un trans- 2,5-aizvietotus pirolidīna starpsavienojumus;
• veiktas cis-2,5-aizvietotu pirolidīna starpsavienojumu pārvērtības: estera grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša Grinjāra reaģentu  pievienošana. Veikta iegūto syn- un anti- diastereomēru atdalīšana.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• veiktas trans-2,5-aizvietotu pirolidīna starpsavienojumu pārvērtības: estera grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša Grinjāra reaģentu  pievienošana;
• nolūkā veikt plašākus bioloģiskos pētījumus atkārtoti sintezēts iepriekš iegūtais 3-fluorfenil atvasināts beta-aminospirts ar cis-2,5-aizvietota pirolidīna motīvu;
• ar mērķi uzlabot mērķa savienojumu metabolisko stabilitāti, uzsākta 2,5,5-aizvietotu pirolidīnu sintēze: pētīta divu dažādu aizvietotāju secīga ievade pirolidīna cikla 5. pozīcijā.
• noskaidrots, ka otra ievadītā grupa atrodas trans pozīcijā attiecībā pret aizvietotāju pirolidīna cikla 2. pozīcijā. Nolūkā iegūt otru diastereomēru, veikti pētījumi, mainot  metālorganisko reaģentu pievienošanas secību.

Publicēts: 12.07.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• veiktas 2,5,5-aizvietotu pirolidīnu starpsavienojumu pārvērtības: N-aizsarggrupas maiņa no Bn uz Boc, TBS grupas noņemšana, spirta grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša 3-fluorfenilmagnija bromīda pievienošana;
• lai uzlabotu mērķa savienojumu selektivitāti attiecībā uz beta3-adrenerģiskajiem receptoriem, uzsākti pētījumi pirolidīna 5. pozīcijas aizvietotāju dažādošanai;
• pētīta selektīva alkēna reducēšana un sekojoša pirolidīna cikla saslēgšana;
• pētītas alternatīvas pirolidīna cikla saslēgšanas metodes, kas būtu piemērotas skābes jūtīgiem substrātiem.

Publicēts: 12.10.2021.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• veiktas iepriekš iegūto starpsavienojumu tālākās pārvērtības: estera grupas pārvēršana par aldehīdgrupu un tai sekojoša Grinjāra reaģentu pievienošana;
• veikta cis- un trans- izomēru atdalīšana izmantojot preperatīvās AEŠH metodi;
• reakcijas veiktas 100 mg – 5 g mērogā un rezultātā iegūti 4 starpprodukti ar augstu diastereomēro un enantiomēro tīrību;
• uzsākta beta-aminospirtu ar 2,4-aizvietota azetidīna motīvu sintēze.  Pēc aizsarggrupu noņemšanas iegūti kopā 10 beta-aminospirti ar cis- vai  trans-2,4-aizvietota azetidīna motīvu un augstu diastereomēro un enantiomēro tīrību.
  

Publicēts: 12.01.2022.

Pārskata periodā veiktas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• ar mērķi uzlabot mērķa savienojumu metabolisko stabilitāti, uzsākta 2,4,4-aizvietotu azetidīnu sintēze, kā izejvielu izmantojot komerciāli pieejamo 2-amino-2-metilpropan-1-olu;
• veiktas iepriekš iegūtā spirta ar 2,4,4- aizvietota azetidīna motīvu pārvērtības – pēc spirta grupas pārvēršana par aldehīdu un tai sekojoša Grinjāra reaģentu  pievienošana;
• uzsākti pētījumi turpmākai sintēžu shēmu optimizācijai, ar mērķi selektīvi iegūt noteiktus enantiomērus;
• atkārtoti sintezēti iepriekš iegūtie 3-fluorfenil un 5-fluorpiridīn-3-il atvasināti beta-aminospirti ar 2,4,4-aizvietota pirolidīna motīvu.
  

Publicēts: 12.04.2022.