Karbofunkcionālo savienojumu laboratorija

I.Kalvins


Dr. habil. chem. Ivars Kalviņš
Laboratorijas vadītājs
e-pasts: 
Telefons: (+371) 67014800

Laboratorijā galvenokārt tiek veikti pētījumi medicīniskajā ķīmijā ar mērķi izstrādāt jaunu mazmolekulāru savienojumu sintēžu metodes, nolūkā iegūt jaunas augsti aktīvas zāļu vielas. Galvenie pētniecības virzieni ir pretvēža preparātu izstrāde, kā arī vielu maiņas regulatoru sintēze un izpēte metabolā sindroma un ar to saistīto kardio-vaskulāro slimību ārstēšanai.

Tiek meklēti enerģijas metabolisma regulatori hipoksijas apstākļos un hidroksikarbonskābju receptoru HCA1, HCA2, HCA3 agonisti.

Ļaundabīgo audzēju augšanas kontrolei tiek izstrādātas zāļu vielas, kas iedarbojas uz dažādām audzējiem kritiskām enzimātiskajām sistēmām. Šajā jomā laboratorijas pētnieciskās aktivitātes saistītas galvenokārt ar Krebsa cikla fermentu, argināzes un NO-sintāzes aktivitātes modulatoru, histonu deacetilāzes un nikotīnamīda fosforiboziltransferāzes inhibitoru meklējumiem. Vairums no tiem tiek veikti sadarbībā ar partneriem ES valstīs.

Līdz ar to, arī laboratorijas zinātniski pētnieciskais darbs ir saistīts ar sekojošiem projektiem:

  1. p-FOX (parciālo taukskābju oksidēšanas) inhibitoru sintēze un izpēte. Šie pētījumi ir saistīti ar prof. Kalviņa atklātā oriģinālā antiišēmiskā citoprotektora meldonija (Mildronāta) darbības mehānisma izpēti un jaunākās paaudzes meldonija analogu, meklējumiem. Pētījumu rezultātā izstrādāta un patentēta virkne jaunu farmaceitisko produktu, un būtiski paplašinātas arī meldonija klīniskās pielietošanas jomas.
  2. NO-sintāzes un argināzes aktivitātes regulatoru iegūšana un to pretvēža aktivitātes testēšana. Pētījumu rezultātā ir atrasta un patentēta jauna savienojumu klase ar augstu pretvēža aktivitāti cilvēka aizkuņģa dziedzera vēža ksenograftu modelī, kā arī šūnu kultūrās. Šie pētījumi ir loģisks turpinājums prof. I.Kalviņa izstrādātā pretvēža imunomodulatora leakadīna pēctečvielu meklējumiem. Projekta ietvaros tiek veikta līdersavienojuma struktūras tālāka optimizācija, nolūkā atrast piemērotāko klīnisko pētījumu kandidātvielu.
  3. Jaunu histonu deacetilāzes (HDAC) inhibitoru meklējumi ar mērķi iegūt aktīvus un tālākā perspektīvā pret noteiktiem HDAC apakštipiem specifiskus inhibitorus. Šo pētījumu rezultātā sintezēta un izpētīta rinda strukturāli atšķirīgu savienojumu ar HDAC inhibitoru īpašībām. Pētījumu rezultātā sadarbībā ar TopoTarget (Lielbritānija-Dānija) ir izstrādāts arī pretvēža preparāts belinostats (Belodaq), kuru FDA ir atļāvis pielietot periferiālās T-šūnu limfomas ārstēšanā, bet preparāta izmantošana rindai citu vēža formu lokalizāciju gadījumos atrodas klīniskās izpētes 2. un 3. fāzē. Laboratorijā sintezētajiem savienojumiem ir atrastas arī interesantas iespējamās pielietošanas iespējas malārijas, Hantingtona slimības, psoriāzes un Āfrikas tripanosomiāzes (miega slimības) ārstniecībā.
  4. Jaunu nikotīnamīda fosforiboziltransferāzes inhibitoru sintēzes metožu izstrāde. Vēža šūnu attīstības raksturīga iezīme ir paātrināti metabolisma procesi, un šo procesu nodrošināšanai tajās intensīvāk kā normālās šūnās tiek sintezēti savienojumi, kas ir iesaistīti šūnu apgādē ar enerģiju. Viens no šādiem savienojumiem ir nikotīnamīda adenīna dinukleotīds (NAD+), kura sintēzi no nikotīnamīda organismā katalizē nikotīnamīda fosforiboziltransferāze (NAMPT). Tā kā daudzās vēža šūnu līnijās, salīdzinot ar normālām šūnām, novēro paaugstinātu NAMPT līmeni, pastāv iespēja, ka NAMPT darbības regulēšana varētu būt atraktīvs objekts selektīvu pretvēža medikamentu izveidošanā.
  5. Tiek pētītas iespējas veikt ķīmisko Krebsa cikla anomāliju korekciju vēža šūnās, regulējot izocitrātdehidrogenāzes, fumarātdihidratāzes un sukcinātdehidrogenāzes aktivitāti.
  6. Jauni antimetastatiski preparāti tiek veidoti uz NO, CO un citu endotēlija funkciju regulējošo mazo molekulu koncentrācijas regulatoru bāzes.

Hidroksikarbonskābju receptoru HCA1, HCA2 un HCA3 potenciālu ligandu dizains un sintēze. Atrasti potenciāli hidroksāmskābju receptoru HCA1, HCA2 un HCA3 agonisti, kurus var izmantot kā līdersavienojumus tālākai to struktūras-aktivitātes likumsakarību izpētei ar mērķi radīt jaunas zāļvielas dislipidēmijas kontrolei.

Jaunākās publikācijas:

  1. Liepinhs E.; Makrecka M.; Kuka J.; Vilskersts R.; Makarova E.; Cirule H.; Loza E.; Loļa D.; Grinberga S.; Pugovics O.; Kalvinsh I.; Dambrova M. Inhibition of L-carnitine biosynthesis and transport by methyl-γ-butyrobetaine decreases fatty acid oxidation and protects against myocardial infarction. J. Pharmacol. 2015, vol.172(5), 1319-1332.
  2. Kuka J.; Liepinsh E.; Makrecka M.; Liepins J.; Cirule H.; Gustina D.; Loža E.; Zharkova-Malkova O. ; Grinberga S.; Pugovics O.; Dambrova M. Suppression of intestinal microbiota-dependent production of pro-atherogenic trimethylamine N-oxide by shifting L-carnitine microbial degradation. Life Sciences. 2014, 117, 84-92.
  3. Liepinhs E.; Makrecka M.; Kūka J.; Vilskersts R.; Makarova E.; Cirule H.; Loza E.; Lola D.; Grinberga S.; Pugovics O.; Kalvinsh I.; Dambrova M. Therapeutic targeting of the γ-butyrobetaine dioxygenase and OCTN2 by methyl-γ-butyrobetaine decreases long chain fatty acid oxidation and protects against acute myocardial infarction. J. Pharmacol. 2014, “online” (Manuscript ID 2014-BJP-0453-RP.). DOI: 10.1111/bph.13004 PMID: 25363063
  4. Bobileva O.; Bokaldere R.; Gailite V.; Kaula I.; Ikaunieks M.; Duburs G.; Petrovska R; Mandrika I.; Klovins J.; Loza E. Synthesis and evaluation of (E)-2-(acrylamido)-cyclohex-1-enecarboxylic acid derivatives as HCA1, HCA2, and HCA3 receptor agonists. Med. Chem. 2014, 22, 3654-3669.
  5. Liepinsh E.; Makrecka M.; Kuka J.; Cirule H.; Makarova E.; Sevostjanovs E.; Grinberga S.; Vilskersts R.; Lola D.; Loza E.; Stonans I.; Pugovics O.; Dambrova M. Selective inhibition of OCTN2 is more effective than inhibition of gamma-butyrobetaine dioxygenase to decrease the availability of L-carnitine and to reduce myocardial infarct size. Pharmacol. Res. 2014, 85, 33-38.

Jaunākie patenti:

  1. Kalvins I.; Ponomarjovs J.; Varačeva L.; Cernobrovijs A.; Lebedevs A. A method for the preparation of lenalidomide. WO 2015/057043 A1 (23.4. 2015).
  2. Dambrova M.; Cirule H.; Kalvins I.; Liepins E.; Makarova E.; Stonans I.; Misane I. Use of 3-carboxy-N-ethyl-N,N-dimethylpropan-1-aminium or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention and treatment of diabetes. WO 2015/044828 A1 (2.4.2015).
  3. Kalvins I.; Ponomarjovs J.; Cernobrovijs A.; Lebedevs A. A method for preparation of erlotinib. WO 2015/023170 (A1) (19.2.2015).
  4. Venskus Dite; Kalvins I.; Pjanova Dace; Auziņš Jurģis; Petrovska R. Genetically stable oncolytic RNA virus, method of manufacturing and use thereof. WO 2015/007788 A1 (22.1.2015).
  5. Kalvins I.; Vilskersts R.; Pugovics O.; Dambrova M.; Stonans I.; Kuka J.; Liepins E.; Loza E.; Andrianovs V.; Grīnberga S.; Gustina D.; Lola D.; Makrecka M. Use of 3-carboxy-N-ethyl-N,N-dimethylpropan-1-aminium or a pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment of atherosclerosis . WO2014/096133 A1 (26.6.2014).