Jaunu aminoglikozīdu antibiotiku dizains un izstrāde multirezistentu infekcijas slimību ārstēšanai

• veikta literatūras izpēte un apkopota informācija par jauniem rezistences brīviem aminoglikozīdu grupas antibiotiku (AGA) atvasinājumiem un to sintēzes ceļiem;

• pamatojoties uz iegūtajām zināšanām par AGA sintēzes ceļiem, tika izstrādātas 12 un 13 stadiju sintēzes shēmas, lai iegūtu 3-(5-(dimetilamīno)pentil)-aizvietotus α-D-eritrofuranozes un α-D-ribofuranozes būvblokus;

• veikts pirmais solis 3. pozīcijā aizvietotas α-D-eritrofuranozes sintēzes shēmā;

• Mitsunobu reakcijas gaitā no izopropilidēn-aizsargātas α-D-ksilofuranozes tika iegūts 5-O-ftalil-aizvietots α-D-ksilofuranozes starpsavienojums ar augstu iznākumu.

• veikta Mitsunobu reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātografijas un kristalizācijas palīdzību (10 g);

• vairākstadiju sintēzes shēmā no 1,2-O-izopropilidēn-5-O-ftalil-aizvietotas α-D-ksilofuranozes ģenerētā alkoksi-radikāļa β-fragmentēšanās reakcijas rezultātā tika iegūta 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranoze. Efektīvai reakcijas norisei izmantota degāzēta benzola un AIBN/Bu3SnH sistēma, kas ļāva iegūt produktu ar  ļoti augstu iznākumu;

• veikta alkoksi-radikāļa β-fragmentēšanās reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana (10 g);

• izmantojot Dess-Martin perjodinānu, veikta testa reakcija 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes hidroksilgrupas oksidēšana 3. pozīcijā.

• veikta 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes hidroksilgrupas oksidēšanas reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību (10 g);
• Griņjāra reaģenta pagatavošana no THP aizsargāta 5-brompentān-1-ola, kuru ieguvām no 5-brompentān-1-ola un 2,3-dihidropirāna, izmantojot katalītisku daudzumu tozilskābes;
• veikta Griņjāra reaģenta pievienošanas reakcijas karbonilgrupai apstākļu piemeklēšana un optimizācija. Tika izvērtēta temperatūras, Griņjāra reaģenta ekvivalentu daudzuma un tā pievienošanas secības ietekme uz reakcijas gaitu un produkta iznākumu;
• veikta Griņjāra reaģenta pievienošanas reakcijas karbonilgrupai mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromatogrāfijas palīdzību (5 g), kā arī 1,2-O-izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes būvbloka resintēze.

• 1,2-O-Izopropilidēn-α-D-eritrofuranozes 3. pozīcijas hidroksilgrupas aizsargāšanu veicām, vārot izejvielu ar benzoilanhidrīdu un katalītisku DMAP daudzumu, 3 dienas sausā piridinā. Veikta hidroksilgrupas aizsargāšanas reakcijas mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību (5 g);
• lai iegūtu 1,2-O-izopropilidēn-3-(5-oksopentil)-α-D-eritrofuranozes aldehīdu, sākotnēji  tika veikta selektīva -OTHP grupas nošķelšana, ko izdevās veikt ar kvantitatīvu iznākumu, izmantojot katalītisku TBAB daudzumu, maisot (5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)pentil) atvasinājumu istabas temperatūrā metanolā. Izmantojot Dess-Martin perjodinānu  kā oksidētāju, attiecīgo 3-(5-hidroksipentil)-α-D-eritrofuranozi pārvērtām par aldehīdu ar 85% iznākumu;
• sakarā ar pasaules mēroga pandēmiju, ko izraisīja Covid-19, vizīte uz Džordžijas Universitāti (ASV) un mobilitātes ietvaros plānotie darbi tika pārcelti uz nākamo gadu. Darbs turpinās OSI laboratorijā.

• 1,2-O-izopropilidēn-3-(5-oksopentil)-α-D-eritrofuranozes aldehīdam sekojoši veicām reducējošo aminēšanas reakciju ar dimetilamīnu un NaBH(OAc)3, iegūstot attiecīgo dimetilamīna atvasinājumu ar labu iznākumu ;

• veikta 1,2-aizsargāta diacetil-α-D-eritrofuranozes atvasinājuma sintēzes mērogošana un iegūtā produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību;

• uzsākta poli-aizsargāta apramecīna sintēze. Šim nolūkam apramecīna sulfāta brīvās aminogrupas pārvēršam par azīdogrupām, izmantojot vara sulfāta katalizēto reakciju ar trifluormetānsulfonilazīdu;

• veikta poli-aizsargāta apramecīna sintēzes mērogošana un iegūta produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību.

• 1,3,2`,4“-tetraazīdo-apramecīna iekšmolekulāru karbamātu ieguvām no Cbz-N-metil aizsargāta apramecīna,  iekšmolekulārā ciklizācijas reakcijā ar nātrija hidrīdu;
• iegūtā oksazolidinona apstrāde ar benzoilhlorīdu piridīnā nodrošināja selektīvu apramecīna hidroksīlgrupu aizsargāšanu ar labu iznākumu.

• uzsākta glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas optimālu apstākļu piemeklēšana un optimizācija starp poli-aizsargātu apramicīnu un 1,2-aizsargātu diacetil-α-D-eritrofuranozes atvasinājumu;
• glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas apstākļu optimizešanā izvērtējām: temperatūras, dažādu molekulāro sietu, dažādu Luisa skābju un to ekvivalentu daudzumu ietekmi uz reakcijas gaitu, produkta iznākumu un norises laiku;
• optimālos glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas apstākļos  veicām 3 jaunu poliglikozīdu produktu sintēzi 100-500mg mērogā;
• veikta iegūto produktu anomēru atdalīšana un attīrīšana ar apgrieztās fāzes AEŠH palīdzību un to struktūras pierādīšanas ar 2D KMR palīdzību.

• veicām visu aizsarggrupu noņemšanu, vispirms karsējot attiecīgos poliglikozīdus ar nātrija sārmu un pēc tam veicot hidrogenēšanu, izmantojot Pd/C kā katalizatoru, iegūstot gala produktus heksaacetāta un heptaaceāta formā;
• kopumā trīs apramicīna – pseido paromomicīna hibrīdi tika iegūti 19 soļu lineārajā sintēzes ceļā ar kopējo  iznākumu 0.9%;
• izmantojot hibrīdu savienojumu stratēģiju un sintezēto apramicīna – pseido paromomicīna hibrīdu savienojumu bioaktivitātes datus, veicām jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu dizainu un to struktūru (docking) savietojamību ar baktērijas ribosomu aktīvu kabatu, izmantojot datormodelēšanu;
• uzsākta jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu sintēze.

• veiktas 1,2-di-O-acetil-5-azīdo-5-deoksi-3-azīdo-3-deoksi-α/β-D-ribofuranozes un 1,2-di-O-acetil-5-azīdo-5-deoksi-3-(N-(3-(dimetilamino)propil)benzamīdo)-3deoksi-α/β-D-ribofuranozes sintēzes 6 un 8 soļu lineārajā sintēzes ceļā;
• veiktas abu produktu sintēzes mērogošanas un to attīrīšanas (10 g);
• veikta glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas optimālu apstākļu piemeklēšana starp poli-aizsargātu apramicīnu un sintēzētiem 3-azīdo-3-deoksi-α/β-D-ribofuranozi, un 3-(N-(3-(dimetilamino)propil)benzamīdo)-3-deoksi-α/β-D-ribofuranozes atvasinājumiem;
• trīs apramicīna – pseido-paromomicīna hibrīdi tika iegūti 12 un 17 soļu lineārajās sintēzes ceļos ar kopējiem iznākumiem 1.2-2%.

• uzsākta jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu sintēze ar kvaternaro oglekļa atmou D-ribofuranozes 4. pozīcijā;
• rezultātu apkopošana un pirmā raksta gatavošana publicēšanai;
• ikgadējais atvaļinājums.

Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• iesniegts raksts „Synthesis, Antibacterial and Antiribosomal Activity of the 3-C-Aminoalkyl Modification in the Ribofuranosyl Ring of Apralogs (5-O-Ribofuranosyl Apramycins”;
• uzsākta jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu sintēze ar kvaternaro oglekļa atmou D-ribofuranozes 4. pozicijā;
• veikta 1,2-di-O-acetil-5-acetoksi-4-C-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-acetoksi-α/β-D-ribofuranozes sintēze 13 soļu lineārajā sintēzes ceļā ar labiem iznākumiem;
• uzsākta jaunu apramicīna hibrīdu savienojumu sintēze ar L-HABA acilēto slāpekļa atomu apramicīnā 1. pozīcijā;
• veikta poli-aizsargāta (1N-L-HABA)-apramicīna sintēze un mērogošana. Iegūta produkta attīrīšana ar hromātogrāfijas palīdzību (5 g).

Publicēts: 09.02.2023.

Pārskata periodā īstenotas šādas pētnieciskās aktivitātes:

• veikta glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas optimālo apstākļu piemeklēšana starp poli-aizsargātu apramicīna atvasinājumu un sintezētiem 1,2-di-O-acetil-5-acetoksi-4-C-(2-N,N-dimetilaminoetil)-α/β-D-ribofuranozi, 1,2-di-O-acetil-5-acetoksi-4-C-(3-N,N-dimetilaminopropil)α/β-D-ribofuranozes atvasinājumiem;
• veikta glikozīdiskās saites veidošanas reakcijas optimālu apstākļu piemeklēšana starp poli-aizsargātu (1N-L-HABA)-apramicīna atvasinājumu un sintezētu 1,2-di-O-acetil-5-benzyloksi-3-O-(aminoetil)-α/β-D-ribofuranozes atvasinājumu;
• veikta visu aizsarggrupu noņemšanu, vispirms karsējot attiecīgus poliglikozīdus ar nātrija sārmu, tad veicot hidrogenēšanu, izmantojot Pd/C kā katalizatoru, iegūstot gala produktus heksaacetāta formā ar vidēji labiem iznākumiem; kopumā trīs apramicīna – pseido-paromomicīna hibrīdi tika iegūti 15 soļu lineārajās sintēzes ceļos ar kopējiem iznākumiem ap 2%.

Publicēts: 09.05.2023.

• bioloģiskās aktivitātes novērtēšana un apkopošana;
• rezultātu apkopošana un darbs pie otrā manuskripta „Synthesis, Antibacterial and Antiribosomal Activity of the 4-C-Aminoalkyl Modification in the Ribofuranosyl Ring of Apralogs (5-O-Ribofuranosyl Apramycins”.